Monien melanoomien hoito aloitetaan nykyään suurten leikkausten sijaan immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estäjillä. Credit: Anne Weston, Francis Crick Institute
Kun Jedd Wolchok alkoi työskennellä melanooman parissa 20 vuotta sitten, pitkälle edennyttä tautia sairastavan potilaan keskimääräinen elinajanodote oli kuusi tai seitsemän kuukautta.
Nyt hänen odotushuoneensa on täynnä ihmisiä, jotka palaavat kolmanteen tai neljänteen seurantakäyntiin, ja he jakavat tarinoitaan eloonjäämisestä äskettäin diagnoosin saaneille antaen toivoa siellä, missä sitä oli vielä vuosikymmeniä sitten vähän.
”Siitä saa käsityksen tämän inhimillisestä vaikutuksesta”, sanoo Wolchok, lääketieteellinen onkologi ja Parkerin syöpäimmunoterapiainstituutin johtaja New Yorkissa sijaitsevassa Memorial Sloan Ketteringin syöpäkeskuksessa, joka sijoittuu viidenneksi syöpätutkimuksen tuotoksen Nature-indeksissä.
Transformaatiohoito
Tämän melanooman eloonjäämislukujen muuttumisen taustalla on lääkkeiden luokka, jota kutsutaan tarkistuspisteen estäjiksi, ja joista ensimmäiset hyväksyttiin yhdeksän vuotta sitten. Tarkistuspisteen estäjät ovat eräänlaista syövän immunoterapiaa – hoitoja, jotka stimuloivat immuunivastetta syöpäsoluja vastaan. Tarkistuspisteiden estäjät eivät ole ensimmäinen syövän immunoterapian muoto, mutta ne ovat toistaiseksi yksi menestyksekkäimmistä, erityisesti melanooman hoidossa. Niillä on myös suuri vaikutus keuhko- ja virtsateiden syövissä. ”Melanooma on herkin syöpätyyppi tarkistuspisteiden estäjille”, sanoo James Larkin, lääketieteellinen onkologi Royal Marsden Hospitalissa Lontoossa. Kukaan ei kuitenkaan ole varma, miksi. Jotkut potilaat reagoivat hyvin tarkistuspisteiden estäjiin, mutta toiset eivät reagoi lainkaan syistä, joita ei myöskään vielä ymmärretä.
Tarkistuspisteiden estäjät toimivat estämällä kasvainsoluja kaappaamasta ja siten välttämästä soluvälitteistä immuunivastetta, jonka pitäisi eliminoida ne. Niiden keksiminen tapahtui 1990-luvun lopulla, kun kaksi yhdysvaltalaista ja japanilaista tutkijaryhmää paljasti sarjan vuorovaikutussuhteita solupinnan reseptorien ja proteiinien välillä, jotka johtivat immuunijärjestelmän T-solujen kuolemaan.
T-solut ovat soluja, jotka normaalisti johtavat hyökkäystä syöpää ja muita uhkia vastaan. Niiden pinnalla on reseptori nimeltä PD-1 (programmed cell death protein 1). Kun tämä reseptori kytkeytyy, se laukaisee T-solun repeytymisen – yksi monista tarkistuspisteistä, jotka ovat kehittyneet auttamaan immuunijärjestelmää ylireagoinnin estämisessä.
Proteiini, joka kytkeytyy tähän reseptoriin, on PD-L1 (PD-ligandi 1). Kävi ilmi, että monet ihmisen syövät tuottavat myös PD-L1:tä, tekijää, jota kasvaimet käyttävät kaapatakseen tarkistuspisteen ja kytkeytyäkseen T-solukuolemareseptoriin pysäyttääkseen vasteen niitä vastaan.
Tutkijat osoittivat, että tämän kasvaimen kaappaaman tarkistuspisteen estäminen voisi vapauttaa immuunivasteen kasvainta vastaan.
Lähde: T-solukuolemareseptori: Dimensions, Digital Sciencen tarjoama linkitetty tutkimustietojärjestelmä (https://www.dimensions.ai)
Mahdollisuuksien tuntu
Yhdysvaltalainen elintarvike- ja lääkevirasto Food and Drug Administration hyväksyi maaliskuussa 2011 ensimmäisen tarkistuspisteen estäjä-lääkkeen, ipilimumabin, sellaisten melanoomien hoitoon, jotka olivat levinneet tai joita ei voitu hoitaa kirurgisesti. Verrattuna melanooma-rokotteeseen, joka itsessään on uusi kokeiltavana oleva hoitomenetelmä, lääke paransi elossaololukuja merkittävästi. Vaikka lääke tehosi vain noin yhdellä potilaalla viidestä, hyödyt näillä potilailla olivat dramaattiset, Larkin sanoo. ”Silloin meillä oli todella käsitys mahdollisuuksista.”
Ipilimumabia seurasi syyskuussa 2014 pembrolitsumabi ja vain kolme kuukautta myöhemmin nivolumabi. Kaikki nämä ja uudemmat tarkistuspisteiden estäjät ovat nyt laajalti käytössä, vaikka ne ovat kalliita potilaille erityisesti maissa, joissa ei ole julkisia sairausvakuutusjärjestelmiä. Suonensisäinen tarkastuspisteen estäjähoito voi maksaa 150 000-250 000 Yhdysvaltain dollaria vuodessa.
Tarkastuspisteen estäjähoidosta tähän mennessä saadut näyttävimmät tulokset ovat tulleet tutkimuksista, joissa on yhdistetty kaksi eri tarkastuspisteen estäjää, kuten ipilimumabi ja nivolumabi. Larkin ja Wolchok olivat molemmat mukana CheckMate 067 -tutkimuksessa, joka alkoi heinäkuussa 2013 ja jossa verrattiin pelkkää ipilimumabia pelkkään nivolumabiin sekä ipilimumabia ja nivolumabia 945:llä pitkälle edennyttä, hoitamatonta melanoomaa sairastavalla henkilöllä.
”Kyseessä oli sokkoutettu tutkimus, joten ei tiedetty, kumpaa hoitoa potilaat saivat”
, Larkin sanoo. ”Ja oli todella silmiinpistävää, että jotkut potilaat, joilla oli oireita tai jotka olivat melko sairaita, paranivat todella, todella nopeasti, mitä emme olleet koskaan ennen nähneet.”
Yhdistelmä oli niin menestyksekäs, että New England Journal of Medicine -lehdessä loppuvuodesta 2019 julkaistussa artikkelissa todettiin, että 52 prosenttia potilaista oli elossa viiden vuoden kuluttua, kun pelkkää nivolumabia saaneilla potilailla vastaava luku oli 44 prosenttia ja pelkkää ipilimumabia saaneilla potilailla vastaava luku oli 26 prosenttia (J. Larkin ym. J. N. Engl Journal J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Kuten usein kliinisissä tutkimuksissa, tarkistuspisteiden estäjiä testattiin ensin vaikeimmin sairastuneilla potilailla, joilla syöpää ei voitu hoitaa leikkauksella tai joka oli levinnyt olemassa olevista hoidoista huolimatta. Mutta kun jokainen uusi tutkimus osoitti ennennäkemättömiä eloonjäämislukuja, heräsi kysymyksiä siitä, pitäisikö näitä lääkkeitä käyttää jo varhaisemmassa vaiheessa tautia, jopa ennen kuin se oli levinnyt.
Lähde: (https://www.dimensions.ai)
Grant McArthur, lääketieteen onkologi ja molekulaarisen onkologian laboratorion johtaja Peter MacCallum Cancer Centerissä Melbournessa, Australiassa, sanoo, että tarkistuspisteiden estäjät ovat tuoneet paradigman muutoksen melanooman hoidossa. ”Näemme potilaita, joille aiemmin olisi tehty suuria ja monimutkaisia kirurgisia toimenpiteitä, joihin liittyy huomattavaa sairastuvuutta, ja jotka nyt aloittavat immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estäjillä”, hän sanoo. ”Ajatus siitä, että immunoterapia voisi korvata leikkauksen, on nyt ensimmäistä kertaa esillä.”
Eivät kaikki uutiset ole hyviä. Tarkistuspisteiden estäjiin liittyy joitakin mahdollisesti vakavia sivuvaikutuksia, joista monet ovat seurausta yliaktiivisesta immuunivasteesta, joka liittyy tulehduksiin suolistossa, keuhkoissa, sydämessä, ihossa ja muissa elimissä. Ja noin puolet pitkälle edennyttä tautia sairastavista potilaista ei reagoi yhtä näyttävästi tai lainkaan tarkistuspisteiden estäjiin.
Joidenkin potilaiden elossaoloaika on pidempi kuin he olisivat selvinneet ilman hoitoa, tai heidän tautinsa etenee pidempään. CheckMate 067 -tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että 48 prosenttia potilaista oli kuollut viiden vuoden kuluessa huolimatta hoidosta tarkistuspisteiden estäjien yhdistelmällä. On tuntuvaa turhautumista siitä, miksi kukaan ei osaa selittää tätä. Tämä on aktiivinen tutkimusalue, ja on olemassa ensimmäisiä ehdotuksia siitä, mitkä tekijät voisivat olla ratkaisevia. Yksi johtolanka on se, että tarkistuspisteiden estäjistä näyttävät hyötyvän eniten ne, joiden immuunijärjestelmä taistelee jo hoitoa aloittaessaan, Wolchok sanoo.
”Parhaat todisteet tästä ovat peräisin patologisista tutkimuksista, jotka ovat osoittaneet, että vasteita nähdään juuri niissä kasvaimissa, joissa on jo T-soluja”, hän sanoo. ”Tarkistuspisteiden estäjät yleisesti ottaen antavat jo olemassa olevan immuunivasteen tehostua.”
On myös näyttöä siitä, että potilaat, joilla on syöpä, joka johtuu tietystä geneettisestä tilasta, jota kutsutaan mismatch repair deficiency -nimiseksi epäsuhdan korjauksen puutokseksi, saattavat itse asiassa reagoida paremmin tarkistuspisteiden estäjiin syöpätyypistä riippumatta.
Lähde: Globoscan 2018/WHO
Tuntemattomaan
Toinen piirre, joka näyttää olevan yhteydessä parempaan vasteosuuteen, on niin sanottu kasvaimen mutaatiotaakka, eli yksilön syövän genomissa esiintyvien geneettisten mutaatioiden määrä. Aivan kuten altistuminen tupakansavulle aiheuttaa mutaatioita, jotka ovat yleisiä keuhkosyöville, altistuminen ultraviolettisäteilylle aiheuttaa joukon mutaatioita, jotka ovat yleisiä ihosyövän piirteitä. Mutta henkilöillä, joilla on ihosyöpä, joka kasvaa kehon sellaisissa osissa, jotka altistuvat vähemmän auringolle, voi olla pienempi mutaatiorasitus, ja se näyttäisi tekevän niistä epätodennäköisemmin reagoivia tarkistuspisteen estäjiin.
”Hypoteesi on, että syövissä, joissa on paljon mutaatioita, on paljon epänormaalin näköisiä proteiineja, mikä saa ne näyttämään erilaisilta kuin normaali solu, josta ne ovat lähtöisin”
,
sanoo Wolchok. ”Tätä immuunijärjestelmä pystyy lähtötilanteessa kartoittamaan.”
Kun otetaan huomioon eloonjäämisluvut niiden ihmisten keskuudessa, jotka reagoivat tarkistuspisteiden estäjiin, onko aika alkaa puhua melanooman parantamisesta? Syöpälääkärit ovat varovaisia sanan suhteen ja puhuvat mieluummin pitkäaikaisesta eloonjäämisestä, joka itsessään on uusi käsite melanoomassa.
”Jos sinulla ei ole enää tautia, jonka elossaoloaika 20 vuotta sitten oli kuudesta yhdeksään kuukauteen, ja käy ilmi, että olet pitkäaikainen eloonjäänyt, miltä se näyttää?” ”Jos sinulla on pitkäaikainen eloonjääminen.” Larkin kysyy. ”Metastaattisten kiinteiden kasvainten parantaminen on jotain, mitä emme ole koskaan aiemmin kohdanneet.”