KESKUSTELU
Foetaalinen hemoglobiini, aikuisten perinnöllinen ominaisuus, joka vastaa sirppisoluanemiapotilaiden huomattavasta fenotyypillisestä monimuotoisuudesta, arvioitiin sekä kontrollihenkilöillä (HbAA) että tunnetuilla potilailla, joilla on HbSS-potilaita, jotka ovat vertailun vuoksi vakiintuneet.Keskimääräisen hemoglobiini F:n (HbF) tason odotetaan olevan HbAA-kontrolleissa <1,5 %(11) , ja tässä tutkimuksessa saatu keskiarvo 1,04 oli normaali. Aikaisemmissa tutkimuksissa sikiön hemoglobiinipitoisuuden keskiarvoksi saatiin 6,4 ± 4,0 % (12) ja 7,4 ± 3,6 % (13), mutta tässä tutkimuksessa HbF:n keskiarvo 5,16 on hieman alhaisempi kuin molemmat aikaisemmat arvot. Tässä tutkimuksessa saatu potilaiden keskimääräinen HbF on kuitenkin yhdenmukainen aiempien tutkimusten kanssa (14). Vaikka naisten HbF-keskiarvo 4,99 oli hieman korkeampi kuin miesten (4,71), tilastollisesti merkitsevää eroa ei ollut (p = 0,773). Tämä tulos ei ehkä vastaa vertailevaa eloonjäämiskäyrän analyysitutkimusta, jossa todettiin, että miespuolisten HbSS-potilaiden kokonaisennuste oli parempi kuin naispuolisten (15) .Eräässä toisessa paikallisessa tutkimuksessa todettiin tilastollisesti korkeampi HbF-taso miehillä kuin naisilla. (13)
Sirppisoluanemia (SCA) oli ensimmäinen ihmisen monogeeninen sairaus, joka luonnehdittiin molekyylitasolla (16), ja tähän mennessä ei ole vielä saatu varmuutta. Se johtuu glutamiinihapon korvautumisesta valiinilla hemoglobiinin beetaketjun kohdassa 6. SCD:n kliiniset oireet johtuvat sirppisoluhemoglobiinin taipumuksesta polymerisoitua alentuneissa happipitoisuuksissa ja deformoida punasolut tyypilliseen jäykkään sirppisolumuotoon. Tällaiset jäykät punasolut eivät pysty kulkemaan tehokkaasti mikroverenkierron läpi, mikä johtaa anemiaan (punasolujen tuhoutumisen vuoksi) ja ajoittaiseen verisuonitukokseen, joka aiheuttaa kudosvaurioita ja kipua (17). Vaikka kaikilla SCA:ta sairastavilla potilailla on täsmälleen samanlainen molekyylinen vika, kliininen vaihtelu on huomattavaa ja vaihtelee varhaislapsuudessa tapahtuvasta kuolemasta (18) normaaliin elinikään, jossa on vain vähän komplikaatioita (4), mikä johtuu SCA:n geneettisten modifioivien tekijöiden, kuten samanaikaisen á-taalassemian, vaikutuksesta (19). Näin ollen potilailla, joiden HbF-pitoisuus on suurentunut, on usein suhteellisen lievä kliininen taudinkuva (20), koska HbF vähentää HbS:n taipumusta polymerisoitua punasolussa. Tämä korostaa tarvetta määrittää HbF yhdessä HbA2:n kanssa HbSS:n, HbS-beta-talassemian ja HbS-HPFH:n erottamiseksi toisistaan, ja näin ollen HbA2:n ja HbF:n määrittämisen olisi siirryttävä tutkimustoiminnasta rutiinityökaluksi, jotta SCA:n hoito saataisiin sellaiselle tasolle, että kliininen kulku muiden joukossa voitaisiin helposti ennustaa diagnoosin yhteydessä.
Geneettisissä tutkimuksissa on kuitenkin todettu, että kohonnut HbF-taso voi johtua harvinaisista deletioista betaglobiiniklusterin sisällä tai pistemutaatioista sikiön gammaglobiinigeenien promoottoreissa (sikiön hemoglobiinin perinnöllinen pysyvyys, HPFH),Lisäksi tiedetään, että HbF-pitoisuutta aikuisiässä lisäävät lokukset, jotka on tunnistettu genominlaajuisen analyysin yhdistelmällä suuren sukulinjan(21) ja kaksosparien(22) sisällä, mikä on johtanut kahden kvantitatiivisen ominaisuuslokuksen (quantitative trait loci, QTL) tunnistamiseen, joilla on merkittävä vaikutus sikiön hemoglobiinipitoisuuksiin aikuisiässä. Lettre ja muut(23) osoittivat, että merkittävä osa HbF-pitoisuuksien vaihtelusta ja kivuliaiden kriisien esiintymistiheydestä SCA-potilailla selittyy viidellä yhteisellä yksittäisnukleotidipolymorfismilla (SNP) näissä lokuksissa.Farmakologinen aine, hydroksiurea, ( jota on tuotettu ja käytetty vuodesta 1994), ja sen tehokkuus vahvistettiin, kun suuri monikeskuksinen, satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus Amerikassa, johon osallistui 299 henkilöä, osoitti, että lääke vähensi merkittävästi kivuliaiden kriisien esiintymistiheyttä ja vakavuutta, mutta myös akuutin rintakehäoireyhtymän esiintyvyyttä ja verensiirtojen tarvetta(24). Sen tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta se lisää sikiön hemoglobiinipitoisuutta useimmilla tutkittavilla häiritsemällä fysikaalisesti deoksihemoglobiini S:n polymerisaatioprosessia. Vaikka hydroksiurea ei olekaan sirppisolusairauden parannuskeino, sitä olisi kuitenkin tarjottava vaikeasti sairastuneille sirppisolusolupotilaille, koska vaikean oireisen sairauden ja varhaisen kuoleman riski korreloi sikiön hemoglobiinipitoisuuden kanssa (25). Lääkkeestä on hyötyä 21 prosentille tämän tutkimuksen SCA-potilaista, joiden %HbF-pitoisuus laski alle 2 prosenttiin, ja joillekin68,2 prosentille, joiden %HbF-pitoisuus vaihteli välillä 2,1-10,0 prosenttia.
On erittäin tärkeää arvioida aina HbF:n lisäksi myös HbA2:n pitoisuudet, jotta jokaisen sirppisolupotilaan kliininen kulku voidaan määritellä selkeästi. Resursseiltaan köyhiä maita olisi autettava varustamaan hemoglobinopatiaa tutkivat laboratorionsa siten, että niillä on käytössään ja voivat vapaasti käyttää laitteita, kuten isoleettistä fokusointia, korkean suorituskyvyn nestekromatografisia (HPLC) tutkimuksia ja radiaalista immunodiffuusiota, joilla kaikki hemoglobiinivariantit voidaan erottaa toisistaan ja kvantifioida selkeästi.