PMC

A New Classification of Prodrugs

Aihiolääkkeiden ensisijainen tavoite lääkesuunnittelussa on ollut kiertää jokin vaikuttavan lääkkeen epäedullinen farmakodynaaminen tai farmakokineettinen ominaisuus, esimerkiksi lisätä biologista hyötyosuutta tai vähentää haittavaikutuksia. Tärkeimmät huolenaiheet aihiolääkkeitä kehitettäessä ovat kuitenkin kaksijakoiset: (1) muuntuuko aihiolääke riittävän nopeasti ja täydellisesti vaikuttavaksi lääkeaineeksi (toisin sanoen kuinka kauan ja kuinka suuri osa siitä säilyy elimistössä koskemattomana) ja (2) vaikuttaako aihiolääke merkittävästi vaikuttavan lääkeaineen myrkyllisyysprofiiliin (mikä on erityisen tärkeää silloin, kun aihiolääkkeellä on ainutlaatuisia ja erilaisia myrkyllisyyksiä muunnettuun vaikuttavaan lääkkeeseen verrattuna). Nämä kysymykset liittyvät toisiinsa ja liittyvät läheisesti strategiseen tavoitteeseen parantaa lääkevalmisteen laatua, turvallisuutta ja tehoa. Näin ollen aihiolääkkeen riski-hyötysuhteen arvioinnin kannalta olisi hyödyllisintä käyttää luokitusjärjestelmää, joka perustuisi paikkaan, jossa aihiolääke muunnetaan vaikuttavaksi lääkemuodoksi, koska sen avulla voidaan saada tietoa muuntumisprosessin kinetiikasta sekä aihiolääkkeen ja vaikuttavan lääkkeen osuudesta valmisteen tehoon ja turvallisuuteen. Tässä ehdotuksessa aihiolääkkeet luokitellaan tyyppeihin I ja II sen perusteella, missä solussa ne muuntuvat lopulliseksi vaikuttavaksi lääkemuodoksi; tyypin I mukaan aihiolääkkeet muuntuvat solunsisäisesti (esim, viruslääkkeiden nukleosidianalogit, rasva-arvoja alentavat statiinit) ja tyypin II lääkkeet, jotka muuntuvat solunulkoisesti, erityisesti ruoansulatuskanavan nesteissä tai systeemisessä verenkierrossa (esim. etoposidifosfaatti, valgantsikloviiri, fosamprenaviiri, vasta-aine-, geeni- tai virusohjatut entsyymiehdotushoidot kemoterapiaa tai immunoterapiaa varten). Molemmat tyypit voidaan edelleen luokitella alatyyppeihin, ts, Tyyppi IA, IB ja tyyppi IIA, IIB ja IIC sen perusteella, onko solunsisäinen muuntumispaikka myös terapeuttisen vaikutuksen paikka tai tapahtuuko muuntuminen ruoansulatuskanavan (GI) nesteissä tai systeemisessä verenkierrossa (ks. taulukko 1).

Tyypin IA aihiolääkkeisiin kuuluvat monet mikrobilääkkeet ja kemoterapia-aineet (esim.g., 5-flurourasiili). Tyypin IB aineet ovat riippuvaisia metabolisista entsyymeistä, erityisesti maksasoluissa, jotka muuttavat aihiolääkkeet solunsisäisesti aktiivisiksi lääkkeiksi. Tyypin II aihiolääkkeet muunnetaan solunulkoisesti joko ruoansulatuskanavan nesteiden ympäristössä (tyyppi IIA), systeemisessä verenkierrossa ja/tai muissa solunulkoisissa nestekompartimenteissa (tyyppi IIB) tai terapeuttisten kohdekudosten/-solujen läheisyydessä (tyyppi IIC), ja ne perustuvat tavallisiin entsyymeihin, kuten esteraaseihin ja fosfataaseihin, tai kohderyhmään kohdistuviin entsyymeihin. Tärkeää on, että aihiolääkkeet voivat kuulua useisiin alatyyppeihin (eli sekatyyppisiin). Sekatyyppinen aihiolääke on aihiolääke, joka muunnetaan useissa kohdissa joko rinnakkaisissa tai peräkkäisissä vaiheissa. Esimerkiksi aihiolääke, joka muuntuu samanaikaisesti sekä kohdesoluissa että aineenvaihduntakudoksissa, voidaan nimetä ”tyypin IA/IB” aihiolääkkeeksi (esim. HMG Co-A-reduktaasin estäjät ja jotkin kemoterapia-aineet; huomaa tässä käytetty symboli ” / ”). Kun aihiolääke muuntuu peräkkäin, esimerkiksi aluksi ruoansulatuskanavan nesteissä ja sitten systeemisesti kohdesoluissa, sitä nimitetään tyypin IIA-IA aihiolääkkeeksi (esim. tenofoviiridisoproksiilifumaraatti; huomaa tässä käytetty symboli ” – ”). Monet ADEP:t, VDEP:t, GDEP:t ja futuristiset nanohiukkasiin tai nanokantajiin sidotut lääkeaineosuudet voivat ymmärrettävästi olla sekventiaalisia sekatyyppisiä aihiolääkkeitä. Näiden kahden alatyypin erottamiseksi toisistaan viivaa ” – ” käytetään merkitsemään ja osoittamaan peräkkäisiä muuntumisvaiheita, ja sen tarkoituksena on erottaa ne rinnakkaisten sekatyyppisten aihiolääkkeiden yhteydessä käytetystä vinoviivasta ” / ”.

Koska lääkeaineiden vaikutusten perinteinen analyysi on aina keskittynyt vaikutuskohteeseen ja vaikutustapaan, ehdotettu aihiolääkkeiden luokittelu muuntumispaikkojen perusteella on linjassa nykyisten ajatusmallien kanssa, jotka koskevat sääntelyn tarkastelua ja riskinarviointia sekä aihiolääkkeen että vaikuttavan lääkeaineen osalta. Esimerkiksi tyypin IIA aihiolääke osoittaisi, että se muuntuu vaikuttavaksi lääkeaineeksi ruoansulatuskanavan nesteissä ja että lääkevalmisteen turvallisuus/myrkyllisyysprofiili voidaan täysin kuvastaa ja tulkita vaikuttavan lääkeaineen sijasta (olettaen, että muuntuminen on täydellinen, mikä vahvistetaan sillä, että ruoansulatuskanavaan ei jää muuntumatonta aihiolääkettä eikä systeemistä aihiolääkettä ole mitattavissa). Yksityiskohtaisempia keskusteluja ja analyyttisiä lähestymistapoja aihiolääkkeiden riskinarviointiin löytyy aiemmin julkaistusta artikkelista.

Yhteenvetona voidaan todeta, että ehdotetun nimikkeistön avulla riski-hyötyarviointi voidaan tehdä tehokkaammin, koska kinetiikkaan sekä kohde- ja aineenvaihduntakudoksiin kohdistuviin vaikutuksiin liittyvät tiedot käyvät riittävästi ilmi nimetystä aihiolääketyypistä.