PMC

KESKUSTELU

Kilpirauhasen sytopatologian raportointi edellyttää selkeää viestintää patologien, endokrinologien, radiologien ja kirurgien välillä. Näin ollen johdonmukainen ja toistettavissa oleva diagnostinen terminologia on äärimmäisen tärkeää. Ennen TBSRTC:n hyväksymistä vuonna 2007 eri ammattijärjestöt Australiassa, Japanissa, Yhdysvalloissa (Papanicolaou Society of Cytopathology ja American Thyroid Association), Yhdistyneessä kuningaskunnassa (British Thyroid Association-Royal College of Physicians (BTA-RCP)) ja Italiassa (Italian Society for Anatomic Pathology and Cytopathology-International Academy of Pathology (SIAPEC-IAP)) ovat ehdottaneet monia luokittelujärjestelmiä. Useimmat näistä luokittelujärjestelmistä ovat viisiportaisia, toisin kuin Bethesda-järjestelmän kuusiportainen järjestelmä. Mitään näistä järjestelmistä ei kuitenkaan ole otettu käyttöön kansainvälisesti. Näissä järjestelmissä käytettyjen termien erot on esitetty tiivistetysti taulukossa 4.

Käytettävissä olevan tieteellisen kirjallisuuden perusteella porrastettu diagnostinen luokittelujärjestelmä, kuten TBSRTC tai jopa muut järjestelmät, osoittautui erinomaiseksi välineeksi kilpirauhasvaurioiden diagnosoinnissa ja hoidossa. TBSRTC:n tärkein etu on kilpirauhassytologian raportoinnissa käytettävien termien standardointi. TBSRTC:n kuusi diagnostista luokkaa on määritetty sen perusteella, kuinka todennäköistä on, että kilpirauhasvaurio on pahanlaatuinen, jos se luokitellaan tiettyyn luokkaan. Tämän lähestymistavan etuna on, että kuhunkin diagnoosiluokkaan liittyy peräkkäin kasvava pahanlaatuisuuden riski, joka muuttuu suositukseksi kliinistä ja kirurgista hoitoa varten. Sen sijaan muissa järjestelmissä ei määritellä selkeästi pahanlaatuisuuden riskiä kullekin luokalle, vaikka niiden diagnostiset luokat liittyvätkin hoitoalgoritmiin.

Bahrainissa patologit käyttivät Yhdistyneessä kuningaskunnassa nykyisin käytössä olevaa järjestelmää, jonka British Thyroid Association/Royal College of Physicians kuvasi ensimmäisen kerran vuonna 2002, ja jota Royal College of Pathologists muutti ja vahvisti uudelleen vuonna 2007 yhdessä British Thyroid Associationin kanssa. Royal College of Pathologists -järjestelmässä käytetään alun perin ehdotettuja Thy1-5-luokkia, mutta kunkin luokan määrittelyjä on laajennettu. Valitettavasti oli vaikea koota tietoja ennen vuotta 2013, jotta voisimme verrata kokemuksiamme TBSRTC:stä brittiläiseen järjestelmään.

Vaikka useimmat hyvänlaatuiset ja suoraviivaiset pahanlaatuiset leesiot on helppo diagnosoida, diagnostisia haasteita syntyy silloin, kun aspiraatit ovat kvantitatiivisesti tai kvalitatiivisesti riittämättömiä neoplastisen prosessin poissulkemiseksi. Samoin kuin TBSRTC:ssä, myös kaikissa muissa raportointijärjestelmissä on luokat ei-diagnostisille sytologianäytteille, hyvänlaatuisille leesioille ja pahanlaatuisille leesioille. Ne eroavat kuitenkin toisistaan rajamailla olevien leesioiden raportoinnissa käytettyjen termien osalta. TBSRTC käyttää kahta erillistä luokkaa rajamailla oleville leesioille: ”AUS/FLUS” ja ”follikulaarinen neoplasma tai SFN”, kun taas brittiläisessä järjestelmässä käytetään yhtä ainoaa ThyIII-luokkaa kaikille rajatapauksille, mutta käytetään ”ThyIIIa”-luokkaa, jos kyseessä on mahdollinen atypiaa sisältävä kasvain, ja ”ThyIIIf”-luokkaa, jos kyseessä on mahdollinen follikulaariseen neoplasmaan viittaava kasvain. TBSRTC:n uusi luokka AUS/FLUS sisältää osajoukon leesioita, joita ei ole helppo luokitella hyvänlaatuisiksi, epäilyttäviksi tai pahanlaatuisiksi, kun taas SFN-luokka on varattu follikulaariseen karsinoomaan viittaaville näytteille. TBSRTC:n perusteella ja monien tutkimusten tukemana on todettu, että AUS/FLUS-tapauksilla on pienempi maligniteettiriski kirurgisessa seurannassa kuin potilailla, joiden alkuperäinen sytologinen diagnoosi on SFN, mikä korostaa tällaisen erottelun merkitystä. Lisäksi ne eroavat toisistaan kliinisessä hoidossa, jossa AUS/FLUS-potilaita olisi seurattava toistuvalla FNA:lla tai tarkkailulla, ja SFN-potilaille olisi tehtävä vähintään kilpirauhaslobektomia follikulaarisen leesion tyypin määrittämiseksi ja follikulaarisen karsinooman poissulkemiseksi.

Italialaisessa järjestelmässä käytetään toisaalta TIR 3:aa, jos kyseessä on follikulaarinen proliferaatio (määrittelemätön, matalan riskin tila), ja TIR 4:ää, jos kyseessä on pahanlaatuisen kasvaimen epäilyksen aiheuttava taudinaiheuttamistapa (määrittelemätön, korkea riski). Bongiovanni ym. ovat vertailleet kuusiportaista Bethesda-järjestelmää ja viisiportaista italialaista järjestelmää ja tulleet siihen tulokseen, että molemmilla järjestelmillä on samanlaiset negatiiviset ennustearvot hyvänlaatuisten luokkien osalta (luokka II TBSRTC:ssä ja TIR 2) ja positiiviset ennustearvot sekä follikulaarisen kasvaimen luokkien (luokka IV ja TIR 3) että pahanlaatuisten luokkien (luokka VI ja TIR 5) osalta. Merkittävin ero viisiportaisen ja kuusiportaisen järjestelmän välillä oli hyvänlaatuisiksi luokiteltujen tapausten prosenttiosuuden väheneminen (83,9 % vs. 55,4 %), mikä johtui pääasiassa AUS/FLUS-luokan käyttöönotosta. On selvää, että AUS/FLUS-tapaukset luokiteltiin viisiportaisessa järjestelmässä hyvänlaatuisiksi, mikä johti siihen, että leikkaukseen ohjattiin vähemmän potilaita kuin kuusiportaisessa järjestelmässä (9,1 % vs. 36,5 %). Kiernan ja muut raportoivat myös preoperatiivisten kilpirauhasen FNAC-tutkimusten määrän lisääntyneen TBSRTC-järjestelmän käyttöönoton jälkeen ja niiden potilaiden määrän lisääntyneen, joille tehtiin kilpirauhasleikkaus epäselvien FNAC-tulosten vuoksi. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että kuusiportainen järjestelmä (TBSRTC) näyttää liittyvän aggressiivisempaan kirurgiseen hoitotapaan verrattuna muihin järjestelmiin.

Opilaitoksessamme raportoitu kunkin Bethesda-luokan diagnoosin esiintymistiheys on muissa kohorteissa raportoitujen vaihteluvälien sisällä, jopa Bethesda-luokan III diagnoosin suuri esiintymistiheys (AUS/FLUS). Tämän luokan korkeampi prosenttiosuus saattaa kuvastaa patologiemme huolellisuutta sekä väärien positiivisten että väärien negatiivisten tulosten välttämisessä. TBSRTC:n mukaan luokan III diagnoosin esiintyvyyden pitäisi olla <7 %, kun taas tutkimuksessamme se oli noin 12 %. Tämä diagnostinen luokka on TBSRTC:ssä yleensä varattu näytteille, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä: näkyvä mikrofollikkelien populaatio aspiraatissa, joka ei täytä ”follikulaarisen kasvaimen/SFN:n” kriteerejä, Hurthlen solujen vallitsevuus harvasoluisessa aspiraatissa, jossa on vain vähän kolloidia, follikkelisolujen atypian tulkinta, jota näytteen valmistuksen artefaktit haittaavat, kohtalaisesti tai selvästi soluvaltainen näyte, joka koostuu lähes yksinomaan Hurthlen solupopulaatiosta kliinisessä tilanteessa, joka viittaa lymfosyyttiseen (Hashimoto) kilpirauhastulehdukseen ja multinodulaariseen struumaan, papillaariseen karsinoomaan viittaaviin piirteisiin, epätyypillisiin kystan limakalvon soluihin, pieneen follikulaaristen solujen populaatioon, jossa on ydinsolujen suurentumista ja näkyviä nukleoleja, tai epätyypilliseen lymfaattiseen infiltraattiin. AUS/FLUS on kuitenkin heterogeeninen subjektiivinen luokka, ja havaitsijoiden välinen vaihtelu on jatkossakin suurta. Bethesda-kategorian III kyhmyjä koskevien hoito-ohjeiden mukaan biopsia olisi otettava uudelleen 3 kuukauden kuluttua. Tutkimuksessamme toistuva FNA tehtiin mielenkiintoisesti vain 7 tapauksessa 85 tapauksesta, kun taas kirurginen resektio tehtiin 25 tapauksessa. Seuranta-FNA:iden vähäinen määrä ja AUS/FLUS-tapausten kirurgisen hoidon suuri määrä kuvastaa todennäköisesti hoitopäätöksiä ja sekä lääkäreiden että potilaiden mieltymyksiä sairaalassamme ja yhteisössämme.

Bethesda-järjestelmässä kullekin luokalle määritetään pahanlaatuisuuden riski. TBSRTC:hen verrattuna pahanlaatuisuuden esiintymistiheys oli tutkimuksessamme vertailukelpoinen kategoriassa I (6,7 % verrattuna 1 %-4 %:iin), hieman korkeampi sekä kategoriassa II (15 % verrattuna 0 %-3 %:iin) että kategoriassa III (28 % verrattuna 5 %-15 %:iin) ja lähellä TBSRTC:tä kategoriassa IV (22,2 % verrattuna 15 %-30 %:iin), kategoriassa V (72,8 % verrattuna 60 %-75 %:iin) ja kategoriassa VI (100 % verrattuna 97 %-99 %:iin). Luokassa II (hyvänlaatuinen) havaittu suuri pahanlaatuisuuden riski (15 %), joka ei saisi ylittää 3:aa prosenttia, edellyttää lisäarviointia, johon sisältyy sekä radiologinen että patologinen korrelaatio, jotta voidaan sulkea pois tapaukset, joissa on satunnainen pahanlaatuisuus. Samaa seikkaa on korostettu American Thyroid Associationin vuonna 2015 antamissa hoitosuosituksissa, joissa ilmoitettiin hyvänlaatuiseen sytologiseen luokkaan liittyvästä 1-10 prosentin pahanlaatuisuuden riskistä. Luokan III osalta, vaikka pahanlaatuisuuden ilmaantuvuus on hieman korkea, se on silti kirjallisuudessa raportoidun vaihteluvälin sisällä, joka on 6-50 %.

Vertailu tapausten prosenttiosuuden välillä kussakin Bethesda-järjestelmän luokassa ja pahanlaatuisuuden riskin välillä kussakin luokassa tehtiin tutkimuksemme ja Lähi-idästä ja maailmanlaajuisesti tehtyjen tutkimusten välillä, ja se on esitetty yhteenvetona taulukossa 5. Vertailu osoittaa vaihtelevia tuloksia sekä tapausten jakautumisen että kuhunkin luokkaan liittyvän pahanlaatuisuuden riskin osalta. Tällaiseen vaihteluun vaikuttivat monet tekijät, kuten laitosten kokemus TBSRTC:n käytöstä, kohortin koko ja niiden tapausten määrä, joiden jälkeen tehtiin leikkaus, muiden syiden lisäksi, kuten näytteenottovirheet, erityisesti kystisten leesioiden ja kilpirauhasten, joissa on useita kyhmyjä, kohdalla, tai tekniset syyt, mukaan lukien preparaattien valmistelu, FNA-läpivientikierrosten määrä ja kuvaohjattujen menetelmien käyttö. Lisäksi hyvän- ja pahanlaatuisten kyhmyjen välillä on päällekkäisiä sytologisia piirteitä, kuten nukleaariset urat ja jopa nukleaariset pseudoinkluusiot, jotka eivät välttämättä ole papillaarisen kilpirauhaskarsinooman patognomonisia piirteitä. Kaikissa tutkimuksissa on kuitenkin saatu yhdenmukaisia tuloksia pahanlaatuisuuteen epäilyttävien tapausten ja pahanlaatuisten tapausten prosenttiosuuden osalta, ja pahanlaatuisuuden riski on sama molemmissa ryhmissä.

Tapausten jakauman osalta, huomasimme, että tutkimuksissa, joissa oli suuria kohortteja, luokan I tapausten (riittämättömät/ei-diagnostiset) osuus oli suurempi kuin pienissä kohorteissa, mutta se oli TBSRTC:n odottamien vaihteluvälien sisällä. Lisäksi tutkimuksissa, joissa käytettiin samaa määrää tapauksia, joissa oli histopatologinen seurantatutkimus Bethesda-järjestelmän luokkien jakautumisen tutkimiseen, on todettu, että luokkaan II kuuluvien tapausten (hyvänlaatuiset) osuus on pienempi ja luokkiin V ja VI kuuluvien tapausten (pahanlaatuisuusepäilyt ja pahanlaatuiset) osuus suurempi. Tämä johtuu siitä, että suurin osa leikkaukseen ohjatuista tapauksista on korkean riskin tapauksia eli luokkiin V ja VI kuuluvia tapauksia. Lisäksi Lähi-idästä tehdyissä tutkimuksissa, myös meidän tutkimuksessamme, on havaittu suuri osuus luokan III tapauksista (AUS/FLUS), mutta mielenkiintoisesti se oli pienempi kuin Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa. Tämä kertoo meille, että Lähi-idän patologien TBSRTC:n käyttötavoissa ei ole suurta eroa verrattuna heidän kollegoihinsa kehittyneemmissä maissa eli Yhdysvalloissa. Kaikki patologit voivat kohdata samoja vaikeuksia, kun he soveltavat uutta järjestelmää, ja heidän on totuttava siihen ajan myötä.

Kun otetaan huomioon kuhunkin Bethesda-järjestelmän kategoriaan liittyvä pahanlaatuisen kasvaimen riski seurannassa, korkeampi pahanlaatuisen kasvaimen riski kategorioissa I, II ja III on todettu tutkimuksissa, joissa seurantatapausten määrä on vähäinen, mukaan lukien tutkimuksemme. Yllättäen tutkimuksessamme pahanlaatuisuuden riski oli korkein hyvänlaatuisessa luokassa muihin tutkimuksiin verrattuna. Joissakin näistä tutkimuksista pahanlaatuisuuden riski on jopa suurempi luokassa III verrattuna luokkaan IV, mikä ei vastaa TBSRTC:n ehdotusta, jonka mukaan pahanlaatuisuuden riski kasvaa peräkkäin. Tämä saattaa kuvastaa patologien vaikeutta luokitella vaurioita luokkaan III tai IV. Se saattaa myös liittyä leikkaukseen joutuvien epämääräisten FNAC-tutkimusten lisääntyneeseen määrään.

Loppujen lopuksi tutkimustamme rajoittaa edelleen se, että se on retrospektiivinen havainnointitutkimus, kuten useimmat muutkin julkaistut tutkimukset. Tämä saattaa selittää osan eroista, kun verrataan diagnostisten luokkien frekvenssejä ja pahanlaatuisuusriskejä. Bethesda-järjestelmää käyttävät prospektiiviset tutkimukset antavat paremman käsityksen ehdotetun nimikkeistön hyödyllisyydestä. Lisäksi lääkäreiden olisi aina oltava tietoisia Bethesda-luokkien pahanlaatuisuusasteesta omassa sairaalassaan parantaakseen kilpirauhaskyhmypotilaita koskevia hoitopäätöksiä.