Resurssit

Proliferaatio on fysiologinen solunjakautumisprosessi, jota tapahtuu lähes kaikissa kudoksissa ja jonka seurauksena solujen määrä kasvaa. Mitoosi on eukaryoottien pääasiallinen tapa jakaa soluja, kuten monisoluisten eliöiden mitoottinen tapa lisätä somaattisten solujen määrää. Solun mitoottisen jakautumisen aikana yksi emosolu jakautuu tuottaakseen kaksi tyttären solua, jotka korvaavat loukkaantuneet tai kuolleet solut, joten solujen lisääntyminen määritellään solun jakautumisen ja solukuoleman tai erilaistumisen kautta tapahtuvan solukaton välisen tasapainon avulla. Solujen proliferaatioprosessi on avainasemassa embryogeneesistä lähtien koko organismin kehittymiseen yksi- tai kaksisoluisesta alkiosta, ja se jatkaa kriittistä rooliaan aikuisten kudosten homeostaasin ylläpitämisessä kierrättämällä vanhoja soluja uusilla soluilla.

Katsaus solujen proliferaatioon

Varhaiskehitykselle on ominaista alkion solujen nopea proliferaatio, jotka sitten erilaistuvat tuottaakseen monia erikoistuneita solutyyppejä, jotka muodostavat monisoluisten eläinten kudokset ja elimet. Solujen erilaistuessa niiden lisääntymisnopeus yleensä vähenee, ja useimmat aikuisten eläinten solut pysähtyvät solusyklin G0-vaiheeseen. Muutamat erilaistuneet solutyypit eivät enää koskaan jakaudu, mutta useimmat solut pystyvät lisääntymään uudelleen tarpeen mukaan korvatakseen vamman tai solukuoleman seurauksena menetettyjä soluja. Lisäksi jotkin solut jakautuvat jatkuvasti koko elämän ajan korvatakseen soluja, joiden vaihtuvuus on aikuisilla eläimillä suuri. Solujen proliferaatio ja solukuolema tasapainotetaan siis huolellisesti, jotta solujen määrä aikuisten kudoksissa ja elimissä pysyy vakiona.

Yleisesti aikuisten eläinten solut voidaan jakaa kolmeen luokkaan solujen proliferaation suhteen.

• Ensimmäinen luokka, kuten ihmisen kardiomyosyytit, ei enää kykene proliferoitumaan. Niitä tuotetaan, erilaistetaan ja säilytetään koko eliniän ajan alkionkehityksen aikana. Niitä ei koskaan korvata, vaikka ne olisi menetetty vamman vuoksi.
• Toisin kuin ensimmäinen luokka, toinen luokka voi jatkaa proliferaatiota, kun se siirtyy solusyklin G0-vaiheeseen, mukaan lukien ihon fibroblastit, sileät lihassolut, verisuonia reunustavat endoteelisolut ja useimpien sisäelinten, kuten maksan, haiman, munuaisten, keuhkojen, eturauhasen ja rintojen, epiteelisolut.
• Kolmannella luokalla, johon kuuluvat verisolut, ihon epiteelisolut ja ruoansulatuskanavan epiteelisolut, on lyhyt elinikä, ja ne on korvattava jatkuvalla solujen lisääntymisellä aikuisilla eläimillä. Niiden sisällä täysin erilaistuneet solut eivät lisäänny itsestään. Sen sijaan ne korvautuvat vähemmän erilaistuneiden solujen, niin sanottujen kantasolujen, lisääntymisen kautta.

Solujen lisääntymisen säätely

• Kasvutekijät

Laaja joukko kasvutekijöitä yhdistyy solujen lisääntymisen, erilaistumisen ja solujen eloonjäämisen säätelyyn reseptorityrosiinikinaasien (RTK:t) kanssa, jotka ovat solun pintareseptoreiden toista pääasiallista tyyppiä.

Fibroblastikasvutekijät (FGF) ovat kasvutekijöiden perhe, joka osallistuu haavojen paranemiseen ja angiogeneesiin. Tämän perheen eri jäsenistä FGF-2:n ja FGF-4:n on osoitettu lisäävän ihmisen solujen proliferaatiota in vitro. FGF signaloi proliferaatiota mitogeeni-aktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) kaskadin kautta eri solutyypeissä.

FGF:t sitovat fibroblastikasvutekijäreseptoreita (FGFR), epidermiset kasvutekijät (EGF) sitovat epidermisen kasvutekijän reseptoreita (EGFR), verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) ja verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä (PDGF) PDGFR:ää, ja hepatosyyttikasvutekijä (HGF) sitoutuu c-Metiin, joka saa aikaan fosfoinositidi-3-kinaasin (PI3K) aktivoitumisen, jolloin PIP2 muuttuu PIP3:ksi ja aktivoituu Akt/proteiinikinaasi B (PKB) ja mitogeenin aktivoima proteiinikinaasi (MAPK) Erk. Fosforyloitunut Erk joko pääsee tumaan ja aktivoi solun proliferaatiogeenien, kuten c-myc:n, transkriptiota tai aktivoi alempana olevia reseptoreita, kuten Rsk:tä, joka sitten aktivoi proliferaatiogeenejä.

• Luun morfogeneettinen proteiini (BMP)

Luun morfogeneettisen proteiinin (BMP:n), joka kuuluu TGFβ:n superperheeseen, tiedetään vaikuttavan luun muodostumiseen. Sekä BMP-2 että BMP-3 voivat lisätä solujen proliferaatiota. Koska kaikki nämä tekijät vaikuttavat luunmuodostukseen eri nopeudella ja joillakin on suurempi vaikutus proliferaatioon, näiden kasvutekijöiden synergistisiä pareja voidaan käyttää optimaalisina annoksina ja tietyissä kohdissa luun uusiutumisprosessin aikana.

Seriinillä on myös olennainen rooli solujen proliferaatiota tukevien biomolekyylien synteesissä. TGFβ-signalointi tapahtuu, kun TGFβ tai perheeseen kuuluvat tekijät sitoutuvat tyypin II seriini-treoniinikinaasireseptoriin, joka rekrytoi toisen tällaisen transmembraaniproteiinin (reseptori I). Reseptori I fosforyloi ensisijaiset solunsisäiset myötävirtausmolekyylit SMAD:t, mikä aiheuttaa niiden translokaation ytimeen ja spesifisen geenin transkription. Reseptori I voi olla ALK-1, ALK-2, ALK-3 tai ALK-6, jotka signaloivat SMAD 1:lle, SMAD 5:lle ja SMAD 8:lle, tai se voi olla ALK-4, ALK-5 tai ALK-7, jotka signaloivat SMAD 2:lle ja SMAD 3:lle. SMAD 1:n, SMAD 5:n tai SMAD 8:n välityksellä tapahtuva signalointi vaaditaan kondrosyyttien erilaistumiseen, kun taas SMAD 2:n tai SMAD 3:n välityksellä tapahtuva signalointi estää kondrosyyttien erilaistumisen. TGFβ ja tämän kasvutekijäperheen jäsenet voivat signaloida myös mitogeeni-aktivoidun proteiinikinaasin (MAPK), Rho GTPaasin ja fosfoinositidi-3-kinaasin (PI3K) reittien kautta. BMP-3:n mitogeenisten vaikutusten on sitä vastoin todettu välittyvän TGFβ/aktiviinisignaalin eikä minkään MAPK-signalointireitin kautta, jolloin ALK-4 ja SMAD 2 ja SMAD 3 ovat keskeisiä toimijoita.

• Notch1 intrasellulaarinen domeeni (NICD)

Notch-signalointi aktivoituu ensisijaisesti, kun DSL-perheen (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) ligandit aktivoivat Notch-reseptoreita viereisissä soluissa. Tämä aiheuttaa Notchin solunsisäisen domeenin (Notch intracellular domain, NICD) vapautumisen ja ydinalueen lokalisoitumisen, joka yhdessä transkriptionaalisten säätelijöiden kanssa muuttaa kohdegeenien ilmentymistä. On osoitettu, että Notch1:n solunsisäisen domeenin (Notch1 intracellular domain, NICD) yli-ilmentyminen estää solujen proliferaatiota ja muuttaa medullaaristen kilpirauhassyöpäsolujen neuroendokriinistä fenotyyppiä.

Solujen proliferaatio patofysiologiassa

Syöpä voi johtua minkä tahansa solutyypin epänormaalista proliferaatiosta. Potilaan kannalta tärkein ero on hyvänlaatuisten kasvainten, jotka pysyvät rajoittuneina syntypaikkaansa, ja pahanlaatuisten kasvainten, jotka voivat tunkeutua normaaleihin kudoksiin ja levitä koko elimistöön, välillä. PSAT1 on seriinin biosynteesiä katalysoivan fosfoseriiniaminotransferaasin proteiinia koodaava geeni. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että PSAT1:llä on elintärkeä rooli solujen lisääntymisessä, sillä se toimii onkogeenina paksusuolen syövässä ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC). PSAT1 yliekspressoituu paksusuolen syövissä, joissa se edistää solujen lisääntymistä ja kemoresistenssiä, mikä johtaa huonoon ennusteeseen. PSAT1:n säätely lisääntyy merkittävästi ER-negatiivisessa rintasyövässä, ja se korreloi potilaan huonon ennusteen kanssa. Lisäksi PSAT1:n havaittiin olevan ATF4:n säätelemä, joka sitten aktivoi GSK-3β/β-kateniinireitin. Tämä johti sykliini D1:n ilmentymisen lisääntymiseen ja solujen lisääntymisen edistämiseen. Monien tulosten tilastollinen analyysi osoitti, että PSAT1:n ylössäätely korreloi kasvaimen kehityksen ja huonon ennusteen kanssa. Nämä havainnot ovat saaneet meidät spekuloimaan PSAT1:n roolia ER-negatiivisen rintasyövän käynnistymisessä ja kehittymisessä.