RYR-1 related myopathies

Tämä seminaari toteutettiin seuraavien tahojen anteliaalla tuella :

Organisaattorit

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Seminaarin kuvaus:

217. ENMC-seminaari ”RYR1-Related Myopathies” järjestettiin 29.-31.1.2016 Naardenissa, Alankomaissa. Työpajaan osallistui 20 hengen monitieteinen ryhmä seitsemästä maasta (Iso-Britanniasta, Yhdysvalloista, Italiasta, Sveitsistä, Ranskasta, Alankomaista ja Kanadasta), mukaan lukien 17 kliinisen ja perustutkimuksen tutkijaa, RYR1-potilas, potilaan vanhempi ja RYR1-säätiön (www.ryr1.org), joka on RYR1-tautiin liittyvistä sairauksista kärsivien potilaiden etujärjestö.

Potilaan edustajan sitaatti:

”Vakavasta synnynnäisestä neuromuskulaarisesta sairaudesta kärsivän lapsen vanhempana minun on välitettävä vilpittömät kiitokseni ENMC:lle siitä, että se järjesti RYR1-tautiin liittyviä sydänlihassairauksia käsittelevän työpajan Naardenissa. Tämä foorumi tarjosi maailman johtaville asiantuntijoille täydellisen tilaisuuden esitellä uusinta tutkimustaan, jakaa ajatuksia ja kehittää teorioita yhteistyössä. On todella rohkaisevaa nähdä omakohtaisesti, miten niin monet omistautuneet henkilöt työskentelevät yhdessä perimmäisenä tavoitteena löytää tehokkaita hoitoja ja parannuskeinoja niille, jotka kärsivät tästä ja muista samankaltaisista sairauksista.”

Tausta:

RYR1-myopatiat johtuvat muutoksesta tai mutaatiosta RYR1-geenissä. Tämä RYR1-geenin mutaatio periytyy yleensä jommaltakummalta tai molemmilta vanhemmilta, jotka voivat sairastua tai olla sairastumatta tautiin. Tämän geenin muutosten periytymismalleja on kahdenlaisia: autosomaalisesti dominoiva ja autosomaalisesti resessiivinen. ”Resessiivinen” tarkoittaa, että geenin molemmissa ”kopioissa” on oltava mutaatioita, jotta potilas sairastuu; jos vain toinen kopio on viallinen, henkilö (vanhempi tai sisarus, joka ei ole sairastunut) on kantaja eikä sairastu kliinisesti (eli hänellä ei ole oireita). ”Dominoiva” tarkoittaa, että vaikka vain yksi geenikopio olisi viallinen, potilas ja kaikki sukulaiset (vanhemmat tai sisarukset), jotka kantavat samaa viallista kopiota, sairastuvat tautiin.

Käsitteellä ”synnynnäinen myopatia” viitataan ryhmään lihassairauksia, joissa lihasheikkous alkaa syntyessä tai varhaislapsuudessa. RYR1-geenin mutaatiot tai muutokset ovat yleisin geneettinen syy synnynnäisiin myopatioihin. RYR1-geeni koodaa ryanodiinireseptoria (RYR1), joka on lihassolujen kanava, joka säätelee kalsiumin virtausta, joka on kriittinen osa lihassupistusta. RYR1-kanavien vähentynyt määrä ja/tai epänormaalit RYR1-kanavat johtavat lihassupistushäiriöihin ja heikkouteen. RYR1-kanavaan liittyvään lihasheikkouteen liittyy monenlaisia oireita, mutta ne ovat tyypillisesti joko ei-progressiivisia tai hyvin hitaasti eteneviä.

Tyypillisiä oireita ovat silmälihasten heikkous (erityisesti resessiivisissä muodoissa) ja yleinen lihasheikkous, joka kohdistuu tyypillisesti vartaloa lähinnä oleviin lihaksiin. Joillakin henkilöillä esiintyy lihaskramppeja ja -kipuja, vaikeuksia liikunnan harrastamisessa ja lämmönsietokyvyttömyyttä. Sydänongelmia ei tyypillisesti esiinny, eikä älykkyysosamäärään ole vaikutusta.

Tällä hetkellä RYR1-myopatioihin ei ole olemassa parannuskeinoa

Keskustelut ja saavutukset:

Johtavat asiantuntijat pitivät viikonloppuseminaarin aikana useita esitelmiä RYR1:een liittyvistä myopatioista. Tärkeimmät esitysten teemat ja keskustelunaiheet on tiivistetty alla:

• Esityksissä käsiteltiin lihassairauksien ominaisuuksien ja RYR1-sekvenssivarianttien välisiä korrelaatioita. Tehtiin selväksi, että näiden korrelaatioiden parempi ymmärtäminen on olennaista, jotta kliinikot voivat antaa perheille ja potilaille täsmällistä tietoa taudin diagnosoinnista, ennusteesta ja kehittää tehokkaita hoitoja tulevaisuudessa. Esitettiin useita esimerkkejä, joilla havainnollistettiin tosielämän yhtäläisyyksiä ja malleja:
  • Potilaat, jotka sairastuvat tautiin nuoresta iästä lähtien (varhain alkava myopatia)
  • Potilaat, joille lihassairauden oireet kehittyvät myöhemmin elämässä (aikuisiällä alkava myopatia)
  • Potilaat, joilla on samassa suvussa RYR1-myopatia. vaihtelevaa vaikeusastetta
  • Potilaat, joilla on tietty etninen tausta
  • Potilaiden lihaskudosnäytteiden korrelaatioanalyysi ja oletettu taudin vaikeusaste
  • RYR1-lihassairauden ja pahanlaatuiselle hypertermialle alttiuden (MHS) välinen korrelaatio, perinnöllinen taipumus kehittää vakavia, mahdollisesti hengenvaarallisia reaktioita tiettyihin nukutusaineisiin ja lihasrelaksantteihin.

• Määrä esitelmiä oli omistettu myös RYR1-myopatioiden perustutkimukselle. Erityisesti viimeaikaiset edistysaskeleet kyvyssä mallintaa ryanodiinireseptorin kristallinkaltaista rakennetta äärimmäisen korkealla resoluutiolla ovat antaneet tutkijoille mahdollisuuden havainnoida reseptorin toimintaa uskomattoman selkeästi. Tämä on puolestaan parantanut merkittävästi ymmärrystämme siitä, miten RYR1-geenin eri variantit vaikuttavat reseptoriin. Tämä ymmärryksen taso on olennaisen tärkeä pyrittäessä löytämään uusia tehokkaita hoitomuotoja, joilla voidaan parantaa ryanodiinireseptorin toimintaa ja lievittää sairauden oireita. Rycalien, farmakologisten yhdisteiden, jotka voivat muuttaa RYR1:n virheellistä toimintaa, kehittämistä käsiteltiin yhtenä tällaisena uutena hoitomuotona, joka voi auttaa säätelemään asianmukaisesti kalsiumin virtausta ryanodiinireseptorista lihakseen. Tätä hoitoa on testattu hiirillä, joilla on RYR1-myopatia, ja sen on osoitettu parantavan ryanodiinireseptorin toimintaa ja lisäävän lihasvoimaa. Rycalsin kliiniset tutkimukset ihmisillä aloitettaneen joskus ensi vuonna.
• Tietoa annettiin myös lääkkeistä, jotka ovat kliinisissä tutkimuksissa tai jotka ovat jo FDA:n hyväksymiä ja joita saatetaan käyttää hoitona lähitulevaisuudessa RYR1:een liittyvästä myopatiasta kärsiville potilaille. Näitä lääkkeitä ovat:

• • N-asetyylikysteiini (NAC)
    • Tämän lääkkeen on osoitettu vähentävän oksidatiivista stressiä seeprakaloissa, jotka kärsivät RYR1-myopatiasta. On osoitettu, että tämä lääke voi auttaa lisäämään kestävyyttä, kestävyyttä ja parantamaan lihastoimintaa sairastuneilla seeprakaloilla. Tätä lääkettä on käytetty erilaisten sairauksien hoitoon ihmisillä jo vuosia, sillä näyttää olevan suhteellisen vähän sivuvaikutuksia ja se on edullinen. Kliininen tutkimus NAC:n käytöstä ihmisillä, joilla on RYR1:een liittyviä myopatioita, on parhaillaan käynnissä, ja alustavat tulokset vaikuttavat myönteisiltä. Kliinisen tutkimuksen on määrä valmistua vuonna 2017, ja viralliset tulokset julkaistaan pian sen jälkeen.
  • AICAR
    • On ehdotettu, että AICAR voi auttaa lisäämään solujen energian vapautumista ja parantamaan lihastoimintaa niillä, jotka kärsivät RYR1-mutaatioiden aiheuttamasta lihasheikkoudesta. On kuitenkin tehty suhteellisen vähän tutkimuksia, joissa on analysoitu sen sivuvaikutuksia, ja lääkettä olisi annettava suurina pitoisuuksina, jotta se olisi tehokas, mikä voi olla kustannuksiltaan kohtuutonta, koska se on kallista.
  • Dantroleeni
    • Tietoja toimitettiin, jotka osoittivat, että dantroleeni on tehokas hoito pahanlaatuiseen hypertermiaan (MH), mutta siitä voi olla hyötyä myös potilaille, joilla on MH:han liittyvä RYR1-mutaatio ja joilla on lisäoireita, kuten rasituksen aiheuttama rabdomyolyysi (i.
  • CRISPR
    • CRISPR on geeniterapiaväline, jolla on tunnustetusti valtava potentiaali. On kuitenkin tunnustettu, että on voitettava merkittäviä esteitä, ennen kuin tämä hoito on valmis kliinisiin ihmiskokeisiin. Suurimpina haasteina pidetään geeninmuokkausmekanismien tehokkuutta, kohteen ulkopuolisten vaikutusten poistamista, CAS9:n poistamista muokkauksen jälkeen ja räätälöityjen hoitojen luomisen kustannusten alentamista. Tätä geeninmuokkaustyökalua testataan parhaillaan RYR1-taudista kärsivillä hiirillä, ja alustavia tuloksia siitä, onko tämä parantanut hiiren fenotyyppiä, pitäisi olla saatavilla myöhemmin tänä vuonna. Vaikka menee vielä vuosia ennen kuin CRISPR on saatavilla hoitona, jolla voidaan korjata geneettisiä variantteja ihmisillä, sen valtava potentiaali on selvä.

Jatkotoimenpiteet/avaintavoitteet

• Selostuksessa kerrottiin, että harvinaisia neuromuskulaarisia tauteja koskevien kliinisten tutkimusten erityisenä haasteena on se, ettei ole olemassa keskitettyä globaalia maailmanlaajuista keskustietokantaa tai -tietokantoja tai -rekisteriä, jossa lueteltaisiin sairastuneet potilaat ja heidän oireensa. Tämä vaikeuttaa lääkeyhtiöitä ymmärtämään sairauden laajuutta ja ottamaan yhteyttä sopiviin kliinisen tutkimuksen ehdokkaisiin. Tämän vuoksi eräs keskeinen tavoite oli perustaa keskusrekisteri niistä potilaista, jotka kärsivät RYR1:een liittyvästä myopatiasta, ja kirjata tarkasti heidän oireensa.
• Tarpeeksi lueteltiin, että RYR1-potilaille on tarjottava pääsy yhteisymmärrykseen perustuviin hoito-ohjeisiin ja tautia koskeviin tietolähteisiin.
• Osallistujat keskustelivat mahdollisuuksista lisäyhteistyöhön erityisesti RYR1-varianttien mallintamisen osalta, jotta voidaan selvittää niiden täsmälliset vaikutukset ryanodiinireseptorin rakenteeseen ja toimintaan. RYR1:een liittyvien myopatioiden oireiden (esimerkiksi lisääntynyt verenvuoto, suolen ja virtsarakon toimintahäiriöt), jotka eivät varsinaisesti liity luurankolihaksen toimintahäiriöihin, systemaattinen kuvaaminen todettiin toiseksi alueeksi, jolla tarvitaan lisää yhteistyötä.

Osallistujat

Robert Dirksen (USA), Susan Hamilton (USA), Andrew Marks (USA), Katy Meilleur (USA), Sheila Riazi (Kanada), Francesco Zorzato (Italia), Susan Treves (Sveitsi), Heinz Jungbluth (Iso-Britannia), Carsten Bönnemann (USA), James Dowling (Kanada), John-Paul Cutajar (Yhdistynyt kuningaskunta), Julian Faure (Ranska), Isabelle Marty (Ranska), Caroline Sewry (Yhdistynyt kuningaskunta), Phil Hopkins (Yhdistynyt kuningaskunta), Ana Ferreiro (Ranska), Francesco Muntoni (Yhdistynyt kuningaskunta), Mike Goldberg (Yhdysvallat), Nicol Voermans (Alankomaat), Jennifer Ryan (Yhdysvallat).

Koko raportti on julkaistu Neuromuscular Disorders -lehdessä (pdf)

.