Scurvy on näkyvästi esillä maailmanhistoriassa. Tauti oli yleinen purjehtijoiden keskuudessa renessanssista 1700-luvulle, jolloin laivanrakennuksen ja merenkulun kehittyminen helpotti pitkäkestoisia merimatkoja. Vuosina 1497-1499 puolet Vasco da Gaman miehistöstä kuoli keripukkiin purjehtiessaan Hyvän toivon niemimaan ympäri Afrikan itärannikolle. Vuonna 1747 skotlantilainen laivastokirurgi Sir James Lind teki ensimmäisenä kliinisen kokeen, joka osoitti, että tuoreiden sitruunoiden ja appelsiinien nauttiminen paransi skorbutiapotilaiden tilaa. Sitrushedelmiä käytettiin keripukin ehkäisyyn vasta 1700-luvun lopulla, kun Sir Gilbert Blane vaati brittimerimiehiä nauttimaan rutiininomaisesti limettimehua.1 Keripukkia on esiintynyt historian saatossa, muun muassa Irlannin perunan nälänhädän aikana vuonna 1845, Kalifornian kultakuumeen aikana vuonna 1848, Yhdysvaltain sisällissodan aikana (1861-1865) ja ensimmäisen maailmansodan Gallipolin kampanjan aikana vuonna 1915.1,2
Tapauskertomus
59-vuotias valkoihoinen mies, jolla oli aiemmin ollut krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, tuli päivystyspoliklinikalle petekiaalisen ihottuman vuoksi alaraajoissaan. Hän kiisti, että hänellä olisi tuolloin ollut kuumetta tai nivelkipuja. Ihottuma todettiin leukosytoklastiseksi vaskuliitiksi, ja potilas lähetettiin kotiin. Hän ei käynyt poliklinikalla jatkotutkimuksissa, ja hän palasi päivystyspoliklinikalle 4 kuukautta myöhemmin vaikean oikean reiden kiputilan vuoksi. Alaraajan tietokonetomografiakuvauksessa todettiin oikean reiden ja oikean pakaralihaksen hematoomat. Hemoglobiinipitoisuus oli 11,6 g/dl ja hematokriittipitoisuus 35,0 %. Ihotautiosastoa konsultoitiin reiden ja käsivarsien petekioiden arvioimiseksi. Tarkemmassa tutkimuksessa todettiin erillisiä perifollikulaarisia verenvuotoja (kuva 1), oikeassa sääressä ja jalkaterässä todettiin suuri ekhymoosi (kuva 2), ja potilaan todettiin olevan laihtunut. Tämä oireyhdistelmä sai etsimään muita keripukin leimoja. Korkkiruuvikarvoja havaittiin (kuva 3), vaikka selvää ientulehdusta ei esiintynytkään; potilas kuitenkin vahvisti, että hänellä oli aiemmin ollut ienverenvuotoa, erityisesti harjauksen jälkeen. Ruokavaliohistoria paljasti, että hän oli syönyt tonnikalasäilykkeitä (jotka sisältävät 0 % C-vitamiinia), pastaa ilman tomaattikastiketta, kaurapuuroa ja vettä. Potilaalla ei ollut varaa hedelmiin, vihanneksiin tai appelsiinimehuun.
Vaikka potilaan seerumin askorbiinihappopitoisuutta ei vahvistettu testeillä, hänen oireensa korjaantuivat nopeasti viikon kuluessa, kun hänelle annettiin suun kautta 1 g C-vitamiinia kahdesti päivässä. Huomionarvoista on, että potilaan verihiutaleiden määrä, hyytymistekijätaso, kansainvälinen normalisoitu suhdeluku, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika, verenvuotoaika ja seerumin albumiinipitoisuus (4,3 g/dl), kokonaisproteiinipitoisuus (7,3 g/dl), seerumin kalsiumpitoisuus (9,6 mg/dl) ja seerumin fosforipitoisuus (3,7 mg/dl) olivat kaikki viitealueella. Hänen erytrosyyttien laskeutumisnopeutensa oli kuitenkin koholla, 60 mm/h. Ihobiopsian tulokset osoittivat vain interstitiaalista perivaskulaarista verenvuotoa ilman merkittävää infiltraattia. Luun tähystyksessä havaittiin 4 pientä kohoamispesäkettä – 2 ristiluussa ja 1 kummassakin ristiluunivelessä. Tietokonetomografiakuvauksen tulokset osoittivat hajanaista ristiluun osteopeniaa, joka on tyypillinen löydös aikuisten keripukissa.
Kommentti
Skarvakuume on kliininen tila, joka johtuu riittämättömästä C-vitamiinin saannista. Vaikka keripukki on historiallisesti hyvin dokumentoitu, se on teollistuneissa maissa suhteellisen harvinainen, ja siksi se saatetaan alidiagnosoida.3 Useimmat eläimet pystyvät syntetisoimaan askorbiinihappoa glukoosista4 ; ihmisillä on kuitenkin vain toimimaton osittaiskopio L-gulono-γ-laktonioksidaasi (GULO) -geenistä, jonka tuote katalysoi askorbiinihapon synteesin viimeistä vaihetta, eli glukuronihapon muuntamista glukuronolaktoniksi ja askorbaatiksi.5 Siksi C-vitamiini, vesiliukoinen vitamiini, on ihmiselle välttämätön, ja se on hankittava ravinnosta. Sitrushedelmät, vihreät vihannekset, tomaatit ja perunat ovat erityisen runsaita C-vitamiinin lähteitä; lisäksi vitamiinia on maidossa, maksassa, kalassa, monivitamiineissa ja keinotekoisesti täydennetyissä elintarvikkeissa.6-7. Suurimmassa vaarassa sairastua keripukiin huonon ruokavalion vuoksi ovat iäkkäät8 , erityisesti laitoshoidossa olevat9 , yksin asuvat8 , alkoholistit8,10 , muotidieettejä noudattavat8 ja mielenterveyspotilaat.11,12 Keripukkia on raportoitu myös syöpäpotilailla. Tässä tilanteessa tilan ajatellaan olevan seurausta lisääntyneestä C-vitamiinin tarpeesta (kuten tupakoitsijoilla ja diabeetikoilla) ja puutteellisesta ravinnon saannista, joka johtuu masennuksesta, heikentyneestä makuaistimuksesta, nielemisvaikeuksista ja vatsakivusta sekä solunsalpaajahoitoon liittyvästä limakalvotulehduksesta, pahoinvoinnista, oksentelusta ja ripulista.8,13 Lisäksi keripukkia on raportoitu komplikaationa täydellisessä parenteraalisessa ravitsemuksessa,8 enteraalisessa ravitsemuksessa,14 ja imeytymishäiriöissä, jotka ovat seurausta joko sädehoidosta8 tai suolistoprosesseista, kuten Whipplen taudista.15 Peritoneaalidialyysi ja hemodialyysi ovat myös olleet osallisina tapauksissa, joissa vesiliukoinen C-vitamiini poistuu elimistöstä dialyysiprosessin aikana.16 Keripukkia sairastavilla potilailla voi esiintyä alkuvaiheessa väsymystä ja huonovointisuutta, ja sitten lihaskipupotilailla voi esiintyä lihassärkyä, kun C-vitamiinin puutos etenee. Skorbutin kliinisiin oireisiin kuuluvat karvatupen poikkeavuudet, verenvuototaipumuksen aiheuttamat komplikaatiot ja osteopenia. Kakeksia voi olla liitännäislöydös. Follikkelilöydöksiin kuuluvat perifollikulaarinen tunnusteltava purppura, follikulaarinen hyperkeratoosi ja vartalokarvat, jotka ovat taipuneet tai kierteytyneet ja joita kutsutaan usein kietoutuneiksi korkkiruuvikarvoiksi.4 Muita löydöksiä voivat olla kseroosi, jalkojen ödeema ja huono haavan paraneminen. Verenvuotodiateesi johtaa usein hemarthrooseihin ja pehmytkudoshematoomiin, jotka syntyvät lievän tai ilmeettömän trauman seurauksena ja koskevat yleensä jalkoja.4,17 Mielenkiintoista on, että ientulehduksia esiintyy vain potilailla, joilla on hampaita, ja niihin kuuluu ienturvotusta, petekiaalisia leesioita, purppuramaista värimuutosta, verenvuotoa vähäisellä provokaatiolla ja sekundaarisia bakteeriperäisiä parodontiitti-infektioita4,7,18 . Lapsilla verenvuotokomplikaatiot voivat olla dramaattisempia kuin aikuisilla, ja niihin kuuluvat mahdolliset subperiosteaaliset hematoomat sekä retrobulbaariset, subaraknoidaaliset ja intrakerebraaliset verenvuodot.18 Harvinaisissa ääritapauksissa keripukin verenvuotokomplikaatiot voivat koskettaa vatsakalvoa, sydänpussia ja lisämunuaisia.6 Anemia liittyy usein keripukkiin, joka on seurausta sekä verenvuodosta että askorbiinihapon puutteen aiheuttamasta raudan imeytymisen vähenemisestä.4,7 Hoitamattomana keripukki johtaa kuolemaan joko äkkikuoleman tai infektion seurauksena. Skorbutin myöhäisvaiheessa esiintyy neuropatiaa, turvotusta, oliguriaa, synkopeeta, leukopeniaa ja aivoverenvuotoa.4,19,20 Yhdessä tapauksessa raportoitiin vakavaa verenpainetautia.11 Koska C-vitamiini osallistuu läheisesti kollageenisynteesiin, verenvuodon patofysiologia skorbutissa johtuu verisuonia ylläpitävän ja verisuonten seinämissä olevan sidekudos-kollageenin heikentyneestä vetolujuudesta. Biokemiallisesti C-vitamiini regeneroi prolyyli- ja lysiilihydroksylaasin proteettisia metalli-ioneja.21 Tämä entsyymi hydroksyloi prokollageenin polypeptidiketjun proliini- ja lysiinijäämiä. Hydroksyloidut jäännökset toimivat ristisidoksina ja stabiloivat syntyvää kollageenin kolmoiskierrettä. Heikentynyt ristisilloittuminen epävakauttaa kollageenifibrillejä, vähentää kollageenin eritystä fibroblasteista ja lisää kollageenin liukoisuutta, mikä tekee proteiinista alttiimman entsymaattiselle hajoamiselle.7 Arpikudokseen liittyvät verenvuototaipumukset pyörivät ihorakenteiden kollageenipitoisuuden ympärillä: dermis ja verisuonten tunica adventitia sisältävät ensisijaisesti kollageenityyppiä I, verisuonten tunica media sisältää kollageenityyppiä III ja verisuonten pohjamembraani tyypin IV kollageeniä.22 C-vitamiinin puutteen on myös osoitettu tukahduttavan prokollageenipeptidien synteesinopeutta, joka on riippumaton proliinin ja lysiinin hydroksylaatiosta23 , ja lisäksi on saatu näyttöä siitä, että tyypin IV kollageenin ja elastiinin lähetti-rna:n ilmentyminen on vähäisempää skorbutoositiloissa.24 Rakenteelliseen eheyteen liittyvän roolinsa lisäksi C-vitamiini on välttämätön histamiinin muuttamiseksi asparagiinihapoksi. Veren histamiinin eksponentiaalinen lisääntyminen ja sitä vastaava asparagiinihapon väheneminen C-vitamiinin puutteen seurauksena aiheuttaa verisuonten endoteelisolujen erkaantumista, mikä voi myös osaltaan vaikuttaa verenvuototaipumukseen keripukin yhteydessä.25 C-vitamiinin ei ole raportoitu vaikuttavan verenvuotoaikaan tai hyytymistekijöiden tuotantoon tai toimintaan. Muita esimerkkejä mikroverenkierron ja sitä tukevan kudoksen heikentyneestä rakenteellisesta eheydestä kuin keripukki ovat seniili purppura, jossa pitkäaikainen auringon aiheuttama vaurio ja ikääntymisen aiheuttama rakenteellisten komponenttien heikentyminen johtaa purppuramaisten laikkujen syntyyn; voimakas paikallinen kortikosteroidiyliannostus, jossa ihon surkastuminen voi johtaa purppuraan; Ehlers-Danlosin oireyhtymät, joissa on erilaisia kollageenivirheitä; ja verisuonten seinämien amyloidi-infiltraatio primaarisessa systeemisessä amyloidoottisessa oireyhtymässä, joka on yhteydessä esimerkiksi multippeliin myeloomaan.18 Sidekudoskomponenttien heikkeneminen, jota esiintyy potilailla, joilla on keripukki, voi ilmetä myös luustossa ja aiheuttaa radiologisia löydöksiä, kuten osteopeniaa, kuten tässä esitetyssä tapauksessa. Epidemiologisissa tutkimuksissa on raportoitu C-vitamiinin saannin ja luuntiheyden välisestä positiivisesta yhteydestä,26 ja keripukin marsumallit ovat osoittaneet, että keripukkia sairastavien eläinten luuntiheys on alhaisempi.27 Kollageenin heikentyminen johtaa ensisijaisesti osteoidisen matriksin muodostumisen häiriintymiseen, eikä sillä ole vaikutusta mineralisaatioon. Osteopeniaan vaikuttaa myös osteoblastien heikentynyt toiminta, kun osteoklastien toiminta ei ole heikentynyt. C-vitamiinin puutteeseen liittyvää osteoporoosia havaitaan ensisijaisesti aksiaalisessa luustossa.28 Muita keripukkipotilaiden röntgenkuvauslöydöksiä ovat tyypillisesti kasvavat lapset7 , ja niihin kuuluvat metafyysiset kannukset ja marginaaliset murtumat, jotka tunnetaan nimellä Pelkan-merkki, epifyysiä ympäröivä lisääntyneen tiheyden rengas eli Wimberger-merkki, väliaikaisen kalkkeutumisen vyöhykkeen laajentuminen eli Franklin valkoinen viiva ja metafyysiä ympäröivä poikittainen röntgenkuvassa näkyvä kaistale, josta käytetään nimitystä keripukkiviiva tai Trummerfeldin alue.28 Muita luisia epämuodostumia voidaan havaita, kuten pitkien luiden taipuminen, epänormaalisti painunut rintalasta ja kylkiluiden päiden ulkoneminen ulospäin.7 Lapsuusiän keripukille, joka tunnetaan myös Barlow’n tautina, on ominaista ekhymoosit, luunmurtumat ja parantumattomat haavaumat29 , ja sitä voidaan erehtyä pitämään lapsen pahoinpitelynä. C-vitamiiniannos 60-100 mg/d riittää ehkäisemään keripukin syntymistä; viiden päivittäisen hedelmä- tai vihannesannoksen nauttiminen antaa yli 60 mg C-vitamiinia6,8. Hyviä ravinnon C-vitamiinin lähteitä ovat muun muassa sitrushedelmät, parsakaali, tomaatit ja perunat6 (esimerkiksi 100 gramman appelsiini sisältää 50 mg C-vitamiinia).8 Huolimatta siitä, että askorbiinihapon antioksidanttinen vaikutus sairauksien ennaltaehkäisyssä ei ole yksiselitteinen, Yhdysvaltain vuonna 2002 vahvistama korkeampi C-vitamiinin suositeltu päivittäinen saantisuositus (75 mg:aa naisille ja 90 mg:aa miehille) perustuu vitamiinin antioksidanttiseen tehtävään eikä vain määrään, joka tarvitaan suojaamaan puutostilaa vastaan,30 tupakoitsijoilta vaadittava saantisuositus voi olla jopa 140 mg/d. Korkeamman C-vitamiinin suositellun vuorokausiannoksen perusteluna voi olla se, että vitamiinin korkeampi vuorokausiannos (150-200 mg) voi mahdollisesti lisätä askorbiinihapon merkitystä immuunivasteessa, keuhkojen toiminnassa ja raudan imeytymisessä31. Viikkojen tai kuukausien puutteellinen C-vitamiinin saanti, joka määritellään vain 10 mg:n päivittäiseksi saanniksi,6 on yleensä tarpeen, jotta elimistön normaalit C-vitamiinivarastot (1500 mg) laskevat 300 mg:aan; tämän tason alittuessa oireet voivat ilmaantua.8 Skorbutin diagnoosi perustuu kliinisiin löydöksiin ja C-vitamiinipitoisuuksia arvioivien laboratoriokokeiden tuloksiin. Alhainen seerumin C-vitamiinipitoisuus, joka on tyypillisesti alle 0,1 mg/dl,20 kertoo riittämättömästä ravinnon saannista. Leukosyyttien askorbaattitaso kuvastaa tarkemmin elimistön varastoja, mutta se ei ole rutiininomaisesti saatavilla oleva testi.8 Onneksi kaikki keripukkitapaukset, myös pitkälle edenneet, reagoivat C-vitamiinin antamiseen. Suositellut ja raportoidut hoito-ohjelmat vaihtelevat 200 mg:sta vuorokaudessa, jolloin oireet paranevat useiden päivien kuluessa, 1 g:aan vuorokaudessa kahden viikon ajan, jolloin oireet häviävät kahden viikon kuluessa.6,9,12 C-vitamiini imeytyy täydellisesti, jos alle 100 mg annetaan kerta-annoksena, kun taas yli 1 g:n annoksilla imeytyy vain 50 % tai vähemmän. Oksalaattiin liittyvää munuaiskivutautia, vatsakipua, pahoinvointia ja ripulia voi esiintyä haittavaikutuksina, jos annos on yli 2 g/d. Yli 3 g/d:n annoksilla voi esiintyä kohonneita alaniiniaminotransferaasi-, laktaattidehydrogenaasi- ja seerumin virtsahappopitoisuuksia.6 Suuret annokset C-vitamiinia voivat aiheuttaa hemolyysin potilailla, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, ja yli 1 g/d:n annokset voivat aiheuttaa vääriä negatiivisia guaiakkireaktioita.6
Johtopäätökset
Koska keripukki on harvinainen nykypäivänä, sitä saatetaan helposti sekoittaa lasten kaltoinkohteluun,29 tai se voidaan helposti erehtyä diagnosoimaan vääränlaiseksi sidekudossairaudeksi, systeemiseksi vaskuriitiksi,32 tai maligniteetiksi. Harvinaisuudestaan huolimatta ja sen yksinkertaisen hoidon vuoksi keripukkia ei saa jättää huomiotta mahdollisena diagnoosina potilailla, joilla on asianmukaisessa yhteydessä viittaavia löydöksiä.