Hypoteesit MDD:lle ja XYS:n toiminnoille
5-HT:n puute oli vallitseva hypoteesi MDD:lle . SSRI-lääkkeet olivat laajalti käytössä, ja niiden osuus masennuslääkkeiden kokonaismarkkinaosuudesta oli noin 60-80 % . XYS lisäsi 5-HT-pitoisuuksia kroonisen rajoitusstressin (CRS) aiheuttaman rottien masennusmallin aivokuoressa ja lisäsi 5-HT-pitoisuuksia rottien hippokampuksessa, joilla oli synnytyksen jälkeinen masennus . XYS voisi olla monoamiini-välittäjäaineiden säätelijä .
Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akselia ohjaa kortikotropiinia vapauttavan hormonin (CRH) eritys hypotalamuksesta, joka aktivoi lisämunuaiskuoren adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) erityksen aivolisäkkeestä. Kortikoidit (kortisoli ihmisillä ja kortikosteroni jyrsijöillä) stimuloituvat lisämunuaiskuoresta ja ovat vuorovaikutuksessa reseptoriensa, kuten glukokortikoidireseptorien, kanssa negatiivisen takaisinkytkennän ohjaamiseksi . HPA-yliaktiivisuus johtuu akselin negatiivisen takaisinkytkennän säätelyn puutteista, jotka perustuvat siihen, että glukokortikoidireseptorien aktivoituminen ei vähennä plasman kortisolitasoja . XYS alensi CRH-1:n ilmentymistä ja lisäsi CRH-2:n ilmentymistä CRS-indusoidun masennusrotan hypotalamuksessa . XYS vähensi CRH-1 mRNA:n ilmentymistä paraventrikulaarisissa ytimissä ja lisäsi GR:n ilmentymistä hippokampuksessa kroonisen ennalta arvaamattoman lievän stressin aiheuttamassa masennusrotan mallissa . Näin ollen CRH-reseptorien homeostaasi saattaa olla osallisena HPA-järjestelmän epätasapainon parantamisessa.
HPA-hyperaktiivisuutta havaittiin 30-50 %:lla kaikista akuutisti masentuneista potilaista . Mitokondrioiden toimintahäiriöt vaikuttivat tärkeisiin toimintoihin MDD:n patogeneesissä . MDD-potilaiden lihaksissa havaittiin pieniä mitokondriaalisen DNA:n deleetioita . Myös MDD-potilaiden pikkuaivoissa todettiin muutoksia ydin-DNA:n koodaamassa mitokondrioiden mRNA:ssa ja proteiineissa . MDD-potilailla, joilla oli vakavia somaattisia vaivoja, oli alhainen ATP:n tuotantonopeus biopsiassa otetuissa lihaksissa . Nämä tutkimukset tarjoavat konkreettista näyttöä mitokondrioiden toimintahäiriön ja MDD:n aiheuttaman alhaisen ATP:n tarjonnan välisen yhteyden kliinisestä merkityksestä. Ryhmämme raportoi XYS:n parantavan masennuksen kaltaista käyttäytymistä rotilla säätelemällä nisäkkään rapamysiinin kohdetta (mTOR), mikä viittaa siihen, että XYS voi vaikuttaa masennusta ehkäisevästi säätelemällä energia-aineenvaihduntaa .
Tulehdusreittejä ehdotettiin otettavaksi mukaan MDD:n patofysiologiaan lisäämällä veressä ja selkäydinnesteessä lisääntyneitä veren ja aivo-selkäydinnesteen pitoisuuksia, jotka sisältävät tulehdusta ehkäiseviä sytokiineja sekä akuutin faasin proteiineja ja niiden reseptoreita . Sytokiinit ovat vuorovaikutuksessa mitokondrioiden kanssa lisäten reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa. Tulehdusta edistävien välittäjäaineiden, neurotoksisten tekijöiden ja ROS:ien lisääntyneet ilmentymät vaikuttivat MDD:n kehittymiseen . XYS:ää on käytetty laajalti tulehdussairauksien ja masennuksen liitännäissairauksien hoitoon hepatiitissa . Hiljattain havaitsimme, että XYS vähensi merkittävästi seerumin tuumorinekroositekijä-α:n ja interleukiini-6:n pitoisuuksia rotilla, joilla oli masennuksen kaltaista käyttäytymistä, jonka aiheutti krooninen ennalta arvaamaton lievä stressi (julkaisemattomat tiedot). MDD liittyi hermosolujen surkastumiseen ja hermosolukatoihin erityisesti hippokampuksessa ja aivokuorella . Vähentynyt aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä (BDNF) liittyi vahvasti lisääntyneeseen MDD:n riskiin . Kliininen meta-analyysi osoitti, että BDNF-tasot liittyivät masennuksen muutoksiin . BDNF oli alentunut CRS-indusoidun rotan masennusmallin hippokampuksessa . Ryhmämme ja muiden raporttien mukaan XYS lisäsi BDNF-ekspressiota hippokampuksessa . Nämä tulokset viittaavat siihen, että XYS parantaa MDD:tä säätelemällä BDNF:ää tietyillä enkefaalisilla alueilla.
Epigeneettisiä muutoksia havaittiin masennusta sairastavien itsemurhan tehneiden uhrien otsalohkossa . Masennuslääkkeet käyttivät osan vaikutuksistaan aiheuttamalla epigeneettisiä muutoksia . Havaitut biologisten kellojen toimintahäiriöt liittyivät MDD:hen . Masennuspotilailla havaittiin usein muuttuneita vuorokausirytmejä, unihäiriöitä ja vuorokausivaihteluita mielialoissa . Sirkadiaanisen virheen aste korreloi masennusoireiden vakavuuden kanssa . XYS:n vaikutukset epigeneettisiin muutoksiin ja vuorokausirytmiin ovat merkittäviä, koska tämä lääkevalmiste on tehokas uni- ja mielialahäiriöiden hoidossa.
Yhdistetty hypoteesi MDD:stä XYS:n yhtenäisenä mekanismina
Hypoteeseja MDD:stä ovat muun muassa 5-HT:n köyhtyminen, neurotrofiinien puute, neuroinflammaatio, mitokondriaalinen toimintahäiriö, HPA:n hyperaktiivisuus, epigeneettiset poikkeavuudet ja vuorokausirytmin häiriöt. MDD:n patofysiologiaa on kuitenkin tutkittu harvoin, ja julkaistut hypoteesit eivät suinkaan ole toisiaan poissulkevia.
Teoria riittämättömästä monoamiinineurotransmissiosta, jossa masennuslääkkeet lisäävät monoamiinien saatavuutta ja saavat aikaan pitkäaikaisia adaptiivisia muutoksia monoaminergisten reseptorien herkkyydessä , ei riitä selittämään MDD:tä. Alentunut plasman tryptofaani vähensi 5-HT-synteesiä ja pahensi MDD-oireita . N-asetyyliserotoniini, 5-HT:stä muodostuvan melatoniinin välituote, on BDNF-reseptorien spesifinen agonisti, ja 5-HT on melatoniinin biosynteesin substraatti. Melatoniinin puute vaikutti osaltaan primaariseen ja masennukseen liittyvään unettomuuteen sekä vuorokausirytmin häiriöihin .
Neuroinflammaatiolla, jolle on ominaista interferoni-γ:n, interleukiini-6:n ja tuumorinekroositekijä-α:n lisääntynyt tuotanto ja indoleamiini-2,3-dioksygenaasin (IDO) indusoituminen veressä ja aivoissa, on osuutta masennukseen . IDO:n aktivoituminen vähentää plasman tryptofaania ja aivojen 5-HT:tä ja lisää tryptofaanikataboliittien (TRYCAT), kuten kinoliini- ja pikoliinihapon, määrää. Tulehdus lisää CRH:n ja ACTH:n eritystä. Kortisolitasot nousevat aktivoimaan maksan tryptofaani-2,3-dioxygenaasia, mikä edelleen vähentää plasman tryptofaanitasoa ja lisää TRYCAT-tuotantoa. TRYCATit tuottavat ROS:ia, aiheuttavat mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja häiritsevät energia-aineenvaihduntaa. Ne myös aktivoivat voimakkaasti NMDA-reseptoreita ja aiheuttavat pro-inflammatorisia vasteita ja neuronien apoptoosia. Nämä havainnot merkitsevät siirtymistä tryptofaanin ja 5-HT:n köyhtymisestä TRYCATien haitallisiin vaikutuksiin. IDO yhdistää TRYCATien neuroinflammaation ja neurotoksisuuden, jotka yhdessä edistävät masennusoireiden kehittymistä .
Psykososiaaliset stressit, jotka johtuvat elämäntapahtumista, voivat mahdollisesti aiheuttaa jatkuvaa stressihormonien lisääntymistä, mikä heikentää negatiivisen palautteen mekanismeja ja johtaa HPA-akselin jatkuvaan hyperaktiivisuuteen. Pro-inflammatoriset sytokiinit ovat myös potentiaalisia HPA-akselin aktivaattoreita, mikä lisää glukokortikoidien eritystä, jotka ovat glukokortikoidiresistenssin markkereita. Glukokortikoidit lisäävät IDO-katalysoidun tryptofaanin vaihtoehtoista reittiä ja vähentävät synapseissa käytettävissä olevan 5-HT:n määrää lisäämällä serotoniinikuljettajageenin ilmentymistä. Pitkäaikainen glukokortikoidien lisääntyminen desensitoi niiden reseptorit immuunisoluissa, kuten makrofageissa. Makrofagien aktivoituminen periferiassa ja aivoissa tapahtui ja pro-inflammatorisia sytokiineja vapautui MDD-potilailla . Psykososiaaliset stressit vähentävät BDNF:n ja muiden neurotrofisten/kasvutekijöiden tasoja ja lisäävät samalla glukokortikoidipitoisuutta. Pro-inflammatoristen immuunitoimintojen, aivojen ja hermorakenteiden, aivojen serotonergisten järjestelmien ja HPA-akselin välillä on useita vuorovaikutusreittejä. HPA-akseli on keskeinen integroiva komponentti, joka yhdistää ensisijaiset biologiset ja psykososiaaliset teoriat .
Hippokampuksen, pikkuaivojen, insulan, otsalohkon aivokuoren ja temporaalisen aivokuoren toimintahäiriöt voivat lopulta vaikuttaa MDD:n patogeneesiin. Integroidussa mallissa oletetaan yleiskäyttöinen yhteisprosessori, jonka vaikutukset riippuvat erityisistä aivokeskuksista, joihin yksittäiset moduulit on liitetty . Epäyhtenäiset moduulit ja erilaiset käsitykset MDD:stä korostavat eri hypoteesien sisäisiä suhteita (kuva 2).
Yksinkertaistettu integroiva malli MDD:n patofysiologiasta ja XYS:n potentiaaliset kohteet. a-g Viittaus seitsemään tärkeimpään hypoteesiin MDD:stä. a 5-HT:n ehtyminen, b neurotrofiinien puute, c sirkadiaaninen rytmihäiriö, d neuroinflammaatio, e mitokondrioiden toimintahäiriö, f HPA-yliherkkyys, g epigeneettinen vaihtelu, 5-HT 5-hydroksitryptamiini, BDNF aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä, IFN-γ interferoni γ, TNF-α tuumorinekroositekijä α, IL-6 interleukiini 6, IDO indoleamiini-2,3-dioksygenaasi, TDO tryptofaani-2,3-dioksygenaasi, TRYCATs tryptofaanikataboliitit, NMDA N-metyyli-d-asparagiinihappo, GR glukokortikoidireseptori, ACTH lisämunuaiskortikotrooppinen hormoni, CRH kortikotropiinia vapauttava hormoni.