Teratology Society Publications

Teratology Society Position Paper:
Recommendations For Vitamin A Use During Pregnancy

TERATOLOGY 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Sisältö

• Suositukset
• Johdanto
• Kokeelliset tutkimukset
• Ihmisillä tehdyt tutkimukset
• Johtopäätökset
• Viitattu kirjallisuus

SUOSITUKSET

Tietää varsin hyvin, että A-vitamiinin käyttö A-vitamiinin käyttöön on elintärkeää normaaleille solutoiminnoille, mukaan lukien lisääntymis- ja kehitys. A-vitamiinin puute on maailmanlaajuisesti suuri ongelma. On huomattava, että termiä ”A-vitamiini” käytetään usein moniselitteisesti. Elintarvikkeiden ilmoitettu A-vitamiinin kokonaispitoisuus sisältää yleensä sekä karoteenista1 , joka on A-vitamiinin esiaste, että retinolista peräisin olevan A-vitamiinin. Karoteenia, esim. beetakaroteenia, ei ole yhdistetty A-vitamiinin myrkyllisiin vaikutuksiin; tämän vuoksi tässä asiakirjassa oleva varoitus on tarkoitettu maille ja niiden kansalaisille, joilla on helposti saatavilla korkean tehon A-vitamiinivalmisteita (retinolina tai retinyyliestereinä). Lisäravinteet, jotka sisältävät vähintään 25 000 kansainvälistä yksikköä (IU) A-vitamiinia kapselia kohti, ovat monilla alueilla saatavilla käsikauppavalmisteina. Synteettisistä A-vitamiinianalogeista johtuva synnynnäisten epämuodostumien riski on jo dokumentoitu ihmisillä, ja viime aikoina liiallisen A-vitamiinin (25 000 IU tai enemmän) nauttiminen retinolina/retinyyliestereinä raskauden aikana on yhdistetty joihinkin synnynnäisiin epämuodostumiin pienessä määrässä tapausraportteja, vaikkakaan ei tiedetä, että yhteys olisi syy-yhteys. Tämän varovaisuuden vuoksi seuraavat suositukset, jotka koskevat A-vitamiinilisien käyttöä retinoli-/retinyyliestereinä raskauden aikana, esitetään kaikille asiasta kiinnostuneille henkilöille – vanhemmille, terveydenhuollon tarjoajille, valmistajille, sääntelyviranomaisille, lainsäätäjille ja tiedemiehille maailmanyhteisössämme.

1 . Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulisi kertoa, että A-vitamiinin liiallinen käyttö juuri ennen raskautta ja sen aikana voi olla haitallista heidän lapsilleen. National Research Councilin suosittelema A-vitamiinin saantisuositus raskauden aikana on 1 000 retinoliekvivalenttia (RE)/vrk, mikä vastaa 3 300 IU:ta retinolina tai 5 000 IU:ta A-vitamiinia, joka saadaan tyypillisestä amerikkalaisesta ruokavaliosta retinolin ja karotenoidien, esim. beetakaroteenin, yhdistelmänä. Keskimääräinen tasapainoinen ruokavalio sisältää noin 7 000-8 000 IU A-vitamiinia, joka on peräisin eri lähteistä. Siksi naisten, joilla on riski tulla raskaaksi, olisi harkittava A-vitamiinin saantia ravinnosta ennen lisäravinteiden käyttöä. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston vahvistama suositeltu päiväannos (USRDA) on 8 000 IU/vrk. Ennen raskautta tai raskauden aikana suositeltuna enimmäismääränä olisi pidettävä 8 000 IU A-vitamiinia (retinolina/retinyyliestereinä) päivässä, kunnes ihmisväestössä voidaan tehdä lisäarviointeja. On tärkeää määrittää nautitun A-vitamiinin tyyppi, sillä beetakaroteenia ei ole yhdistetty A-vitamiinin myrkyllisyyteen eläimillä tai ihmisillä.

2. A-vitamiinin valmistajien (retinolina tai retinyyliestereinä) tulisi alentaa A-vitamiinin enimmäismäärä annosyksikköä kohti 5 000-8 000 IU:iin (1 500-2 400 RE) ja yksilöidä A-vitamiinin lähde. Suuria A-vitamiiniannoksia retinolina/retinyyliestereinä (25 000 IU tai enemmän) ei suositella, koska nämä annokset eivät ole välttämättömiä ravintolisänä ja ne voivat olla teratogeenisiä jollakin toistaiseksi määrittelemättömällä annoksella. Käsikauppavalmisteiden osalta suuri huolenaihe on useiden päivittäisten annosten käyttö. Valmistajien on otettava huomioon yleisön käsitys ”yksi annos on hyvä, kaksi annosta on parempi”, joka koskee kyseisen valmisteen suositeltua päivittäistä saantia. On ehdotettu, että beetakaroteenia pidettäisiin näiden vitamiinien ensisijaisena lähteenä hedelmällisessä iässä oleville naisille riskin vähentämiseksi entisestään.

3. A-vitamiinivalmisteita (retinoli-/retinyyliestereinä) sisältävien tuotteiden pakkausmerkinnöissä olisi mainittava, että a) liiallisen A-vitamiinimäärän nauttiminen voi olla vaarallista alkiolle/sikiölle, kun sitä nautitaan raskauden aikana, ja että b) hedelmällisessä iässä olevien naisten olisi neuvoteltava lääkärinsä kanssa ennen näiden tuotteiden nauttimista.

4. A-vitamiinin lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevat tutkimukset ovat välttämättömiä, ja ne olisi asetettava etusijalle kansallisesti ja kansainvälisesti. Hyvin kontrolloidut epidemiologiset ja farmakologiset tutkimukset ihmisillä ovat välttämättömiä. Lisäksi tutkimukset annos-vastesuhteista, aineenvaihdunnasta/jakautumisesta, vaikutusmekanismeista synnynnäisten epämuodostumien indusoimiseksi ja synnytyksen jälkeisistä toimintahäiriöistä eläimillä ovat ratkaisevan tärkeitä.

TIIVISTELMÄ

A.-vitamiini .on tärkeä normaalin kasvun ylläpitämisessä, epiteelikudosten proliferaation ja erilaistumisen säätelemisessä sekä näkö- ja lisääntymiselintoimintojen ylläpitämisessä (Goodman, ’84). A-vitamiinianalogeja (retinoideja) käytetään dermatologisten sairauksien, kuten aknen, psoriasiksen ja iktyoosin kliinisessä hoidossa sekä onkologiassa. Yli 1 500 retinoidia on syntetisoitu pyrittäessä erottamaan sivuvaikutukset kliinisesti toivottavasta terapeuttisesta tehosta (Bollag ja Matter, ’81; Bollag, ’83). A-vitamiinin ja retinoidien käyttö Yhdysvalloissa ja muissa kehittyneissä maissa on lisääntymässä. Linus Paulingin (’86), Adele Davisin (’70) ja muiden kaltaiset suositut kirjoittajat rohkaisevat ylimääräisten ravintoaineiden nauttimiseen, mukaan lukien ”mega-annos”-lisäravinteet. Tämän kirjoituksen tarkoituksena on ilmaista huoli siitä, että A-vitamiinin summittainen käyttö raskauden aikana saattaa lisätä synnynnäisten epämuodostumien riskiä. Suuri määrä kirjallisuutta dokumentoi näiden yhdisteiden kokeellista käyttöä teratogeeneina eläinmalleissa ja solujen muokkaajina muissa biologisissa järjestelmissä. Tapausselostuksia epämuodostuneista lapsista, joiden äidit ovat käyttäneet liikaa A-vitamiinia, on yhä enemmän. Isotretinoiini (13-cis-retinoiinihappo, Accutane®) on todettu teratogeeniksi ihmisellä, ja etretinaatin (Tigason®), aromaattisen retinoidin, on myös epäilty olevan osallisena tällaisissa vaikutuksissa.

A-vitamiini (retinoli ja retinyyliesterit) ja sen luonnossa esiintyvät sukulaisaineet, retinaldehydi ja all-trans-retinoiinihappo (tretinoiini), kuuluvat suureen kemiallisten yhdisteiden ryhmään, retinoideihin. Retinoideihin kuuluvat sekä luonnossa esiintyvät A-vitamiinia sisältävät yhdisteet että retinohapon synteettiset analogit. Viime aikoina on ilmestynyt kattavia katsauksia A-vitamiinin ja retinoidien biologiasta ja toiminnasta (Bauernfeind, ’83; Olsen ym., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84), mukaan luettuna kaksiosainen tutkielma (Sporn ym, ’84) ja New Yorkin tiedeakatemian numerossa (DeLuca ja Shapiro, ’81).

Krooninen A-vitamiinin saanti, joka ylittää huomattavasti suositellun päiväannoksen, johtaa A-hypervitaminoosin kliinisiin ilmenemismuotoihin, joilla on myrkyllisiä vaikutuksia keskushermostoon, maksaan, luustoon ja ihoon (Goodman, ’84). Retinoidien toksisuutta on tarkasteltu (Underwood, ’84; Howard ja Willhite, ’86).

Retinolin ja beetakaroteenin kaltaisia lähteitä käytetään laajalti A-vitamiinilisänä. Retinolia tuottavan lähteen määrittämiseksi on määriteltävä kunkin yhdisteen yksikköaktiivisuus sen tehokkuuden mukaan. On tärkeää määrittää kulutetun A-vitamiinin tyyppi, sillä beetakaroteeni ei metaboloidu tai varastoidu samalla tavalla kuin A-vitamiini. Beetakaroteenia ei myöskään ole yhdistetty A-vitamiinin myrkyllisyyteen eläimillä tai ihmisillä (Underwood, ’84). Näin ollen tällainen beetakaroteeniin liittyvän A-vitamiinitoksisuuden puuttuminen viittaa siihen, että beetakaroteeni ei ole teratogeeni ihmiselle, vaikka tällä hetkellä ei olekaan tietoja, jotka vahvistaisivat tämän päätelmän.

Ymmärtääksemme A-vitamiinin, sen synteettisten analogien ja provitamiinien (karotenoidien) biologista tehokkuutta on ymmärrettävä yksikköaktiivisuuden määritelmä. Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) A-vitamiinia vastaa 0,3 mcg all-trans-retinolia. Retinoliekvivalenttia (RE) käytetään muuntamaan kaikki ravinnon A-vitamiinin ja karotenoidien lähteet yhdeksi yksiköksi. Näin ollen 1 mcg all-trans-retinolia vastaa 1 RE:tä. Kansainvälisiin yksiköihin tottuneiden lukijoiden vertailun vuoksi 25 000 IU A-vitamiinia vastaa 7,5 mg all-trans-retinolia. Yleisesti ottaen 1 mcg retinolia vastaa biologisesti 6 mcg beetakaroteenia tai 12 mcg ravinnon karotenoidien sekoitusta. RE:stä on tulossa yhä hyväksytympi termi, koska se kuvastaa kemikaalien erilaista toimintaa, joka on todettu ravinnon kartenoidien, esim. beetakaroteenin, osalta. Tässä kannanotossa käytetään kansainvälisiä yksiköitä, koska se on markkinoilla yleisin päivittäisen annoksen ilmaisu.

Retinolin ja sen johdannaisten/esterien aineenvaihdunta eroaa toisistaan, erityisesti kuljetus ja sitoutuminen. Retinolihappo imeytyy portaalijärjestelmän kautta ja kulkeutuu plasmassa seerumin albumiiniin sitoutuneena; se ei kerry mainittavasti maksaan eikä muihin kudoksiin. Retinyyliesterit sen sijaan hydrolysoituvat yleensä suolen luumenissa. Luminaalinen retinoli imeytyy limakalvon soluihin, joissa se uudelleen esteröityy ja imeytyy imusuonistoon. Kylomikronijäämien muodossa olevat retinyyliesterit poistetaan verenkierrosta ja varastoidaan maksaan. Suurten retinoliannosten nauttiminen ihmisillä johtaa suuriin plasman retinyyliesteripitoisuuksiin ilman, että plasman retinolipitoisuudet muuttuvat tuntuvasti (Goodman et al., ’83). Retinoli vapautuu maksasta sitoutuneena plasmassa olevaan retinolia sitovaan proteiiniin, eikä se vaikuta myrkyllisesti, ellei sitoutumiskapasiteetti ylity. Retinoliannokset, jotka johtavat korkeisiin plasman retinyyliesteripitoisuuksiin, ovat periaatteessa huolestuttavia.

Vitamiini A:n puute on maailmanlaajuinen ongelma, joka on paljon suurempi kuin hypervitaminoosi A:n. Tämän vuoksi tämän asiakirjan sisältämä varoitus on tarkoitettu maille, joissa on helposti saatavissa suuren tehon A-vitamiinivalmisteita

KOKEILUTUTKIMUKSET

Ylimääräisen A-vitamiinin teratogeenisuudesta koe-eläimissä kertoi ensimmäisen kerran Cohlan (’53) yli 30 vuotta sitten. Hän syötti tiineille rotille 35 000 IU A-vitamiinia päivässä tiineyspäivinä 2-16 ja havaitsi useita sikiön poikkeavuuksia, kuten eksenkefaliaa, huuli- ja/tai suulakihalkioita, brakygnatiaa ja erilaisia silmävikoja. Myöhemmin havaittiin, että muut eläinlajit, kuten hiiret, marsut, hamsterit ja kaniinit, olivat samalla tavalla alttiita hypervitaminoosi A:lle (Geelen, ’79).

Kokeelliset teratologit alkoivat tutkia synteettisiä retinoideja 60-luvun puolivälissä (Kochhar, ’67), koska toisin kuin luonnolliset A-vitamiiniyhdisteet, ne kerääntyvät minimaalisesti elimistön kudoksiin, ja niiden määrällinen annostelu oli mahdollista. Myöhemmin näiden retinoidien havaittiin vaikuttavan lähes kaikkiin kehittyviin kudoksiin ja elimiin (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) dokumentoi lähes 70 erilaista sikiön poikkeavuutta sen jälkeen, kun tiineitä hamstereita oli altistettu all-trans-retinohapolle. Poikkeavuudet olivat kehitysvaiheesta riippuvaisia; hoito välittömästi istutuksen jälkeisenä aikana johti pään, aistielinten ja sydän- ja verenkiertoelimistön poikkeavuuksiin, kun taas altistuminen myöhemmin tiineyden aikana johti raajojen ja virtsa- ja sukupuolielinten epämuodostumiin (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite ja Balogh-Nair, ’85; Webster ym, ’86).

Useimmat tutkijat ovat käyttäneet tiineille eläimille tiineyden tiettyinä päivinä annettua suurta kerta-annosta retinoideja saadakseen aikaan vaiheesta riippuvia kehitysvaikutuksia. Retinoidien minimaalisia teratogeenisia annoksia koskeva kirjallisuus ei ole laaja. Tällaiset tiedot ovat tärkeitä, jotta eläintiedoista voitaisiin arvioida turvallisia tai vaikutuksettomia tasoja ihmisillä (taulukko 1). Taulukossa esitetyt retinoidiannokset ovat sellaisia, joita käytetään yleisesti organogeneesin aikana tehdyissä tutkimuksissa, joissa eläimiä hoidetaan päivittäin noin 10 päivän ajan (esim. rotilla tiineyspäivinä 6-15). Kerta-annokset vaihtelevat 25 ja 100 mg/kg välillä organogeneesin aikana, ja ne vaikuttavat käytännössä kaikkiin altistuneisiin alkioihin.

TAULUKKO 1. A1-vitamiinin ja synteettisten retinoidien pienin teratogeeninen annos (mg/kg/vrk) eläimillä ja ihmisellä

Laji	Vitamiini A1	Tretinoiini	Etretinaatti	Isotretinoiini
ihminen2	ND7	ND	0.2	0.4
Subhuman Primates3, 4	ND	7.5	5	5
Rat3, 5	50	0.4-2	2	150
Hiiri3	75	4	4	1008
Hamster6	15	12.5	2.8	25
Kani3, 5	ND	2-10	2	10

1 Retinoli tai retinyyliesterit.
2 Rosa ym, ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar ja McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard ja Willhite, ’86 (kerta-annoskokeista).
7 ND = ei määritetty.
8 Agnish, Roche, Inc. (henkilökohtainen tiedonanto).

Retinoidianalogien aiheuttamien epämuodostumien malli on samankaltainen kuin luonnossa esiintyvien A-vitamiinimuotojen aiheuttamien epämuodostumien malli, jos niitä annetaan saman alkionmuodostusvaiheen aikana(Geelen, ’79; Lammer ym., ’85; Rosa ym., ’86; Willhite ym, ’86).

Monissa raporteissa on dokumentoitu toiminnallisia ja käyttäytymiseen liittyviä puutteita sellaisten eläinten jälkeläisissä, jotka ovat altistuneet äidin hypervitaminoosi A:lle. Rottien jälkeläisissä havaittiin kognitiivisia ja käyttäytymispoikkeavuuksia (Hutchings ym., ’73; Vorhees ym., ’78; Mooney ym., ’81).

Miten A-vitamiini tai retinoidimolekyyli vaikuttaa alkion elinten muotoutumiseen tai solujen toimintaan? Varmaa vastausta ei ole saatavilla. Varhaisissa tutkimuksissa pohdittiin alkion mesodermin patologisia muutoksia (Marin-Padilla ja Ferm, ’65), mutta yhdistelmä korvan, kateenkorvan, suurten verisuonten ja aivojen poikkeavuuksia isotretinoiinille altistuneilla ihmisvauvoilla on herättänyt spekulaatioita siitä, että kyse voi olla erityisestä vaikutuksesta kallon neuraaliharjun soluihin. Hiiren ja hamsterin alkioilla tehdyt kokeelliset tutkimukset ovat vahvistaneet tätä käsitystä (Webster ym., ’86; Goulding ja Pratt, ’86; Irving ym., ’86). Thorogood ym. (’82) osoittivat, että hermoristisolujen lisäksi myös muut vaeltavat solut ovat herkkiä retinohapolle. Muut kokeelliset tutkimukset tukevat tätä hypoteesia (Kwasigroch ja Kochhar, ’75; Morriss, ’76).

Solutapahtumien vaiheesta riippuvainen häiriintyminen, joka on yhteistä useimmille kehittyville elimille, on looginen oletus yhdeksi mahdolliseksi retinoidien vaikutusmekanismiksi. Solukuolema, solujen lisääntymismallin, solujen erilaistumisen, solunulkoisen matriksin synteesin tai yleisen mallinmuodostuksen muuttuminen ovat muita mekanismeja, joita on esitetty. Kehitysbiologit, jotka työskentelevät retinoidilla käsitellyillä kananpoikien ja sammakkoeläinten alkioilla, ovat havainneet muutoksia kuvionmuodostuksessa (Maden ja Summerbell, ’86).

Monenlaiset solutyypit, sekä normaalit että transformoituneet, reagoivat retinoideihin, mikä viittaa joihinkin perustavanlaatuisiin molekulaarisiin ja soluvälitteisiin vaikutusmekanismeihin (Sporn ja Roberts, ’83). Jotkut todisteet viittaavat siihen, että retinoidi pääsee soluun, sitoutuu tiettyyn sytoplasman sitovaan proteiiniin ja saattaa kulkeutua ytimeen, jossa se saattaa muuttaa geenien toimintamallia. Eri kudoksissa on kaksi solussa olevaa sitoutumisproteiinia, joista toinen on spesifinen retinolille ja toinen retinohapolle, joita kutsutaan vastaavasti solussa olevaksi retinolia sitovaksi proteiiniksi (CRBP, cellular retinol binding protein) ja solussa olevaksi retinohappoa sitovaksi proteiiniksi (CRABP, cellular retinoic acid binding protein, CRABP) (Chytil ja Ong, ’84). CRABP:n esiintyminen on havaittu hiiren ja kanan alkioissa (Kwarta ym., ’85; Maden ja Summerbell, ’86). Näiden sitoutumisproteiinien tai geenien transkription muutosten, jotka välittävät A-vitamiinin teratogeenisen vaikutuksen, roolia ei ole tarkkaan määritelty.

HENKILÖKOHTAISET TUTKIMUKSET

A-vitamiinin suositeltu ravintoannos (RDA) raskauden aikana on 1000 RE, joka vastaa 3300 IU retinolia tai retinyyliestereitä tai 5000 U keskimääräisessä yhdysvaltalaisessa ruokavaliossa, joka sisältää retinolin ja karotenoidien sekoitusta (Food and Nutrition Board, 1980) (taulukko 2). Raskauden aikainen A-vitamiinin RDA-arvo määritettiin ekstrapoloimalla ei-raskaana olevalle aikuiselle suositellusta arvosta (800 RE/vrk tai 4 000 IU/vrk). Kansainvälinen A-vitamiinin neuvoa-antava ryhmä (International Vitamin A Consultative Group, IVACG) suositteli päivittäiseksi saanniksi raskauden aikana 9,3 RE/kg lisättynä 100 RE:llä (Underwood, ’86); tämä vastaa noin 620 RE/vrk (1 800 IU/vrk) A-vitamiinia 55 kg painavalle naiselle. Maailman terveysjärjestö (WHO) ja IVACG toteavat, että 3 000 RE:n (10 000 IU) päivittäinen lisäannos A-vitamiinia on asianmukainen maantieteellisillä alueilla tai olosuhteissa, joissa A-vitamiinin saannin tiedetään olevan riittämätöntä ja joissa ruokavaliota ei voida parantaa. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA (Food and Drug Administration) on vahvistanut 8 000 IU:n päivittäisen suositellun annoksen (USRDA) raskauden aikana ravintoarvomerkintöjä, myös ravintolisien merkintöjä, koskevaksi standardiksi. Useimmat raskaudenaikaiset vitamiinivalmisteet sisältävät 8 000 IU/kapseli A-vitamiinia päivittäisenä lisänä. Yhdysvalloissa tehdyissä ravitsemustutkimuksissa on kuitenkin määritetty, että keskimääräinen täydentämätön aikuisten ruokavalio sisältää 7 0008 000 IU/vrk A-vitamiinia (Russell-Briefel ym., ’85). Siksi naisten, joilla on raskausriski, tulisi harkita A-vitamiinin kokonaissaantia ravinnosta ennen lisäravinteiden käyttöä.

TAULUKKO 2. A1-vitamiini ja synteettiset retinoidit ihmisillä

Aine	Retinoli ekvivalentit .	IU/vrk	mg/vrk	mg/vrk	mg/kg/vrk
A-vitamiini
Retinoli ja retinyyliesterit
RDA ei-raskaana oleville naisille2	800	2,640	0.8	0.015
RDA raskaana oleville naisille2	l,000	3,300	10	0.018
Raportoidut aikuisten3 haittavaikutustasot	9 600-20 400	32 000-68 000	9.6-20.4	0.15-0.3
Alhaisin teratogeeninen taso	ND
Synteettiset retinoidit
Isotretinoiini
Terapeuttinen annos			20-80	1-2
Raportoitu alin teratogeeninen taso						0.4
Etretinaatti
Terapeuttinen annos			25	0.3-5.0
Ilmoitettu alin teratogeeninen taso4					0.2

1 Retinoli tai retinyyliesterit
2 Katso Elintarvikevirasto: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm ym., ’84.
4 Rosa ym., ’86

Ainakin seitsemän tapausselostusta haitallisista raskaustuloksista, jotka liittyivät 25 000 IU:n tai sitä suurempaan päivittäiseen A-vitamiinin saantiin, on julkaistu (Rosa ym., ’86). Nämä kirjoittajat ovat myös esittäneet julkaisemattomia tietoja yhdestätoista A-vitamiinin raskaudenaikaiseen käyttöön liittyvästä haittavaikutusilmoituksesta, jotka on jätetty FDA:lle. Lähes kaikki FDA:n tapaukset ovat lyhyitä, taannehtivia raportteja epämuodostuneista lapsista tai sikiöistä, jotka olivat altistuneet 25 000 IU tai enemmän A-vitamiinia päivässä sisältäville ravintolisille raskauden aikana. Ennakkoluuloja, jotka vaikuttivat päätökseen raportoida tai julkaista näitä tapauksia epämuodostuneista A-vitamiinille altistuneista lapsista, ei tunneta, mutta ne ovat todennäköisesti merkittäviä. Joillakin näistä lapsista on epämuodostumia, jotka ovat samankaltaisia kuin isotretinoiinille altistuneilla lapsilla havaitut epämuodostumat; muiden epämuodostumat olivat aivan erilaisia. Parhaimmillaan voidaan sanoa, että joidenkin A-vitamiinille altistuneiden vauvojen epämuodostumat sopivat isotretinoiinille altistuneiden vauvojen epämuodostumismalliin. Ei ole olemassa epidemiologisia tutkimuksia, jotka antaisivat tarvittavia tietoja suurten epämuodostumien riskin kvantifioimiseksi sen jälkeen, kun sikiö altistuu päivittäin minkä tahansa A-vitamiiniannoksen lisäravinteille.

Kolmea epämuodostunutta lasta koskevan ensimmäisen raportin (Roche Laboratories ’83) jälkeen epidemiologiset todisteet alkoivat kasaantua siitä, että isotretinoiini on teratogeeni ihmiselle (Rosa, ’83). Lammer ja muut (’85) havaitsivat, että isotretinoiinin käyttö raskauden alkuvaiheessa aiheutti merkittäviä epämuodostumia lähes 20 prosentille altistuneista sikiöistä. Epämuodostumat koskivat kallon ja kasvojen, keskushermoston, sydämen ja kateenkorvan rakenteita. Isotretinoiinille altistuneilla lapsilla oli 26 kertaa todennäköisemmin aivojen, sydämen tai korvan epämuodostumia kuin altistumattomilla lapsilla. Aivojen epämuodostumiin kuului hydrokefaliaa (useita tyyppejä), mikrokefaliaa, pikkuaivojen mikro- ja makrodysgeneesiä ja muita poikkeavuuksia, jotka voivat olla neuronien migraatiovirheiden kautta. Sydämen epämuodostumiin kuului aortan ja keuhkojen väliseinän poikkeavuuksia tai conotruncal-kehityshäiriöitä (Lammer ja Opitz, ’86). Kallon ja kasvojen epämuodostumia olivat muun muassa epämuodostuneet ulkokorvat, ahtaat/atretiset ulkokorvakäytävät, mikrognatia, kasvojen epäsymmetria ja suulakihalkio. Suurin osa sairastuneiden vauvojen äideistä otti isotretinoiinin päivittäisiä annoksia 0,5-1,5 mg/kg (Lammer ym., ’85).

Voidaanko tiedossa olevasta teratogeenisesta isotretinoiinin päivittäisestä annoksesta ekstrapoloida vastaava A-vitamiinin saanti? Todennäköisesti ei tällä hetkellä. Tiedämme, että epämuodostumat koe-eläimillä ja ihmisillä isotretinoiinihoidon jälkeen ovat hämmästyttävän samanlaisia. A-vitamiinin ja isotretinoiinin farmakologisten erojen vuoksi on kuitenkin vaikea arvioida, kuinka suurelle määrälle kumpaakin yhdistettä alkio altistuu, kun vastaava määrä on otettu suun kautta. Esimerkiksi eri retinoidien suhteelliset teratogeeniset pitoisuudet voitaisiin määrittää käyttämällä jyrsijöiden kokonaisia implantaation jälkeisiä alkioviljelmiä, mutta näiden tietojen ekstrapoloimiseksi raskaana olevaan ihmiseen ei ole yleisesti hyväksyttyjä menetelmiä. Lopuksi, yksittäistapauksessa, riippumatta A-vitamiinin saannista, synnynnäisten epämuodostumien syyksi ei voida tämänhetkisen tietämyksen perusteella katsoa A-vitamiinia.

YHTEENVETO

Yhteenvetona voidaan todeta, että A-vitamiinia koskeva katsaus on herättänyt kysymyksiä sen teratogeenisuudesta ihmisessä. On tärkeää arvioida näitä huolenaiheita järjestelmällisesti (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein ym., ’84; Hemminki ja Vineis ’85).

1. Tukevatko ihmisillä tehdyt kliiniset tutkimukset tai epidemiologiset tutkimukset johdonmukaisesti käsitystä, jonka mukaan suuret A-vitamiiniannokset voivat olla teratogeenisia ja aiheuttaa tunnistettavan ryhmän epämuodostumia?

Epidemiologisia tutkimuksia ihmisillä ei ole saatavilla. Vaikka tapauskertomukset eivät ole vakuuttavia, ne viittaavat siihen, että suuret A-vitamiiniannokset voivat olla teratogeenisia, koska joillakin lapsilla oli epämuodostumia, jotka sopivat tunnistettavaan malliin, joka ilmeni ihmisten altistuttua isotretinoiinille.

2. Korreloivatko suurille A-vitamiiniannoksille altistumisen sekulaariset suuntaukset ja epämuodostumien syntymäsairauksien esiintyvyys toisiinsa nähden?

Tietoa suurten A-vitamiiniannosten altistumissuuntausten suuntauksista ja tietämyksestä viallisista vammoista, jotka A-vitamiinin käyttäminen voi aiheuttaa, on olemassa riittävästi.

3. Aiheuttaako A-vitamiini epämuodostumia koe-eläimissä, kun ne ovat altistuneet annoksille, jotka ovat farmakologisesti verrattavissa äidin käyttämään (25 000 IU tai enemmän) yhden tai useamman yksikköannoksen päivässä yleisön saatavilla olevista A-vitamiinivalmisteista?

Kyllä useilla lajeilla.

4. Liittyykö epämuodostumien esiintymistiheys annokseen ja onko se ihmisen toksisten altistusten farmakologisella alueella?

Tietoja ei ole saatavilla ihmisen osalta. Kyllä eläinkokeista

5. Onko biologisesti uskottavaa, että suuret A-vitamiiniannokset voivat aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia ihmisellä?

Kyllä, isotretinoiini on tunnettu ihmisen teratogeeni. Koska isotretinoiini ja A-vitamiini (retinoli ja retinyyliesterit) aiheuttavat eläimissä samankaltaisia epämuodostumia, on todennäköistä, että epämuodostumien syntyyn vaikuttavat samanlaiset patogeneettiset mekanismit. Tällä hetkellä ei ole näyttöä siitä, että A-vitamiini vaikuttaisi ihmisen konseptissa eri tavalla kuin isotretinoiini. A-provitamiini beetakaroteeni ei aiheuta A-vitamiinitoksisuutta eikä teratogeenisuutta eläimillä. Kaikki nämä tiedot sopivat yhteen spesifisen A-vitamiiniin liittyvän teratogeenisen vasteen kanssa.

LITERATURE CITED

• Editorial (1985) Vitamin A and teratogenesis Lancet, I:319320.
• Bauernfeind, J.C. (1983)A-vitamiini: teknologia ja sovellukset. World Rev. Nutr. Diet, 41:100199.
• Brent, R.L. (1978) Editorial Methods of evaluating alleged human teratogens. Teratology, 17:83.
• Brent, R.L. (1986a) Editorial comment: Teratogeenin määritelmä ja suhde karsinogeenisuuteen. Teratology 34:359360.
• Brent, R.L. (l986b) Evaluating the alleged teratogenicity of environmental agents. Teoksessa Clinics in Perinatology, R.L. Brent ja D.A., Beckman (toim.). W.B. Saunders, Philadelphia, vol. 13, s. 609613.
• Bollag, W. (1983) A-vitamiini ja retinoidit. Ravitsemuksesta farmakologiaan dermatologiassa ja onkologiassa. Lancet I:860863.
• Bollag, W. ja A. Matter (1981) A-vitamiinista retinoideihin kokeellisessa ja kliinisessä onkologiassa: Saavutukset, epäonnistumiset ja näkymät. Ann. N.Y. Acad. Sci., 359: 923.
• Chytil, F. ja D. Ong (1984) Cellular retinoid-binding proteins. ln: Retinoidit. M.B. Sporn, A.B. Roberts ja D S. Goodman, (toim.) Academic Press, New York, s. 282377.
• Cohan, S.Q. (1953) Liiallinen A-vitamiinin saanti synnynnäisten poikkeavuuksien aiheuttajana rotilla. Science, 117:535536.
• Davis, A. (1970) Syödään oikein, jotta pysytään kunnossa. New American Library, Bergenfield, NJ.
• DeLuca. L M. ja S. Shapiro, toim. (1981) Modulation of. cellular interactions by vitamin A and derivatives (retinoids). Ann. N.Y. Acad. Sci., 359:1430.
• Food and Nutrition Board (1980) Recommended Daily Allowances, National Academy of Sciences.
• Geelen, J.A.G. (1979) Hypervitaminoosi A:n aiheuttama teratogeneesi. CRC Crit. Rev. Toxicol., 6:351375.
• Goodman, D.S. (1984) A-vitamiini ja retinoidit terveydessä ja sairaudessa. N. Engl. J. Med., 310:10231031.
• Goodman, G.E., D.S. Alberts, D.L. Earnest ja F.L. Meyskens (1983) Retinolin vaiheen I tutkimus syöpäpotilailla. J. Clin. Oncol., 1:394399.
• Goulding, E.H. ja R.M. Pratt (1986) Isotretinoiinin teratogeenisuus hiiren koko alkion viljelyssä. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:99112.
• Hemminki, K. ja P. Vinels (1985) Extrapolation of the evidence on teratogenicity of chemicals between humans and experimental animals: Muut kemikaalit kuin lääkkeet. Teratogeneesi Karsinogeeni. Mutagen., 5:251289.
• Howard, W.B. ja C.C. Willhite (1986) Toxicity of retinoids in humans and animals. J. Toxicol. Toxin. Rev.; 5:5594.
• Hutchings, D.E., J. Gibbon ja M.A. Kauffman (1973) Äidin A-vitamiinin ylijäämä varhaisen sikiökauden aikana: vaikutus jälkeläisten oppimiseen ja kehitykseen. Dev. Psychobiol., 6:445457.
• Irving, D.W., C.C. Willhite ja D.T. Burk (1986) Isotretinoiinin aiheuttaman mikrokefalian ja mikrognatian morfogeneesi tutkittuna pyyhkäisyelektronimikroskopialla. Teratology, 34:141153.
• Kamm, J.J. (1982) Joidenkin suun kautta annettavien retinoidien toksikologia, karsinogeenisuus ja teratogeenisuus. J. Am. Acad. Dermatol., 6:652659.
• Kamm, J.J., K.O. Ashenfelter ja C.W. Ehmann (1984) Preclinical and clinical toxicology of selected retinoids. In: The Retinoids. M. Sporn, A.B. Roberts ja D.S. Goodman, toim. Academic Press, New York, vol. n, s. 287326.
• Kochhar, D.M., (1967) Retinohapon teratogeeninen aktiivisuus. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 70:398404.
• Kochhar, D.M. (1973) Raajojen kehitys hiiren alkioissa. I Retinohapon teratogeenisten vaikutusten analysointi. Teratology, 7:289298.
• Kochhar, D.M. ja W.G. McBride (1986) Isotretinoiinin metabolia ja sen merkitys teratogeneesissä hiirillä ja marmoseteilla. Teratology, 33:47C.
• Kwarta, R.F., C.A. Kimmel, G.L. Kimmel ja W. Slikker (1985) Solun retinohappoa sitovan proteiinin (CRABP) tunnistaminen hiiren (CD-1) alkion raajan nupussa. Teratology 32:103111.
• Kwasigrouch, T.E., ja D.M. Kochhar (1975) Locomotory behavior of limb bud cells. Ylimääräisen A-vitamiinin vaikutukset in vivo ja in vitro. Exp. Cell Res., 95:269278.
• Lammer E.J., ja J.M. Opitz (1986) DiGeorge-anomalia kehityskenttävikana. Am. J. Med. Genet. (Suppl.) 2:113127.
• Lammer, E.J., D.T. Chen, R.M. Hoar, N.D. Agnish, P.J. Benke, J.T. Braun, C.J. Curry, P.M. Fernhoff, A.W. Crix, LT. Lott, J.M. Richard ja S.C. Sun (1985) Retinohappoembryopatia. N. Engl. J. Med., 313:837841.
• Maden, M. ja D. Summerbell (1986) Retinohappoa sitova proteiini poikasen raajojen nupussa: Tunnistaminen kehitysvaiheissa ja eri retinoidien sitoutumisaffiniteetit. J. Embryol. Exp. Morphol., 97:239250.
• Marin-Padilla, M. ja V.H. Ferm (1965) A-vitamiinin aiheuttama somiitin nekroosi ja kehityshäiriöt kultahamsterissa. J Embryol. Exp. Morphol, 13:18.
• Mooney, M.P., K.T. Hoyenga K.B. Hoyenga ja J.R.C. Morton (1981) Prenataalinen hypovitaminoosi A ja postnataalinen käyttäytymisen kehitys rotalla. Neurobehav. Toxicol. Teratol., 3:14.
• Morriss, G.M. (1976) Epänormaali solujen migraatio mahdollisena tekijänä A-vitamiinin aiheuttamien kraniofacialisten anomalioiden synnyssä. In: New Approaches to the Evaluation of Abnormal Embryonic Development. D. Neubert ja H.J. Merker (toim.) Thieme, Stuttgart, s. 678687.
• Olsen, J.A., C.D.B. Bridges, L. Packer, F. Chytil ja G. Wolfe (1983) The function of Vitamin A. Fed. Proc., 42:27402746.
• Pauling, L. (1986) How to Live Longer and Feel Better. W.H. Freeman and Co. New York.
• Roche Laboratories (heinäkuu 1983) Kirje lääkäreille.
• Rosa, F.W. (1983) Isotretinoiinin teratogeenisuus, Lancet, II:513.
• Rosa, F.W., A.L. Wilk ja F.O. Kelsey (1986) A-vitamiinikongeneerit. Teratology, 33:355364.
• Russell-Briefel, R., A.W. Caggiula ja L.H. Kuller (1985) A comparison of three dietray methods for estimating vitamin intake A vitamin. Am. J. Epidemiol. 122:628636.
• Shenefelt, R;E. (1972) Retinohapon aiheuttamien epämuodostumien morfogeneesi hamstereilla. Suhde annokseen ja hoitovaiheeseen. Teratology, 5:103118.
• Shepard, T.H. (1973) Catalog of Teratogenic Agents. Painos 1. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
• Shepard, T.H. (1986) Human teratogenicity, Adv. Pediatr., 33:225268.
• Sporn, M. ja A. Roberts (1983) Retinoidien rooli erilaistumisessa ja karsinogeneesissä. Cancer Res.,43 30343040.
• Sporn, M.B., A.B. Roberts ja D.S. Goodman, (toim.) (1984) The Retinoids. Vols. I ja II. Academic Press, New York.
• Stein, Z., J. Kline ja M. Kharrazi (1984) Mikä on teratogeeni? Iss. Rev. Teratol., 2:166194.
• Thorogood, P., L. Smith, A. Nicot, R. McGinty ja D. Garrod (1982) A-vitamiinin vaikutukset vaeltavien hermoratasolujen käyttäytymiseen in vitro. J. Cell Sci.,57:331350.
• Underwood B.A. (1984) Vitamin A in animal and human nutrition. In: The Retinoids, Vol. I. M.B Sporn, A.B. Roberts ja D.S. Goodman, toim. Academic press, New York, s. 282377.
• Underwood, B.A. (1986) A-vitamiinin turvallinen käyttö naisilla lisääntymisvuosina. Kansainvälisen A-vitamiinin neuvoa-antavan ryhmän raportti, huhtikuu 1986.
• Vorhees, C.V., R.L. Brunner, C.R. McDaniel ja R.E. Butcher (1978) The relationship of gestational age to vitamin A induced postnatal dysfunction. Teratology, 17:271276.
• Webster, W.S., M.C. Johnston, E.J. Lammer ja K.S. Sulik (1986) Isotretinoiiniembryopatia ja kallon hermorusto: in vivo ja in vitro -tutkimus. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:211222.
• Willhite, C.C. ja V. Balogh-Nair (1985) Retinylideenimetyylinitronin ja retinolin teratogeeninen profiili Swiss-Webster-hiirillä. Teratogeneesi Karsinogeeni. Mutagen., 5:355363.
• Willhite, C.C., R.M. Hill ja D.W. Irving (1986) Isotretinoiinin aiheuttamat kallon ja kasvojen epämuodostumat ihmisillä ja hamstereilla. J. Craniofac. Genet. Dev. Bio., 2:193209.
• Wilson, J.G. (1977) Embryotoxicity of drugs in man. In: J.G. Wilson, and C. Fraser (eds.) Handbook of Teratology, Plenum Press, New York.
• Wolf, G. (1984) Multiple functions of vitamin A. Physiol. Rev., 64:873938.
  Zbinden, G. (1975a) A-vitamiinihapon (beta-all-transretinoiinihapon) farmakologia. Acta Dermatol. Venerol. (55 Suppl.), 74:2124.
• Zbinden, G. (1975b) Eläimille systeemisesti annetun tretinoiinin toksisuutta koskevat tutkimukset. Acta Dermatol Venerol. (55 Suppl.), 74:3640.

1 A-vitamiinia on provitamiini A-muodossaan, esim. beetakaroteenina, porkkanoissa, tomaateissa ja monissa muissa ”punaisissa, keltaisissa ja vihreissä” vihanneksissa. Retinolina A-vitamiinia on turskaöljyssä ja muussa kalaöljyssä, munankeltuaisissa, juustossa, maksassa ja voissa.

© Copyright Teratology Society 1998-2002, 2003.
Lue vastuuvapauslausekkeemme.