David M. Euhus, MD
Monien vuosien ajan perinnöllisen rinta- ja munasarjasyövän oireyhtymän monigeenipaneelitestauksen markkinoille tulon jälkeen BRCA1 ja BRCA2 pysyivät yleisimmin tunnistetuina patologisina variantteina. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on havaittu, että muiden geenien kuin BRCA1:n tai BRCA2:n variantit muodostavat nykyään 56-71 prosenttia patogeenisistä varianteista, jotka on tunnistettu äskettäin rintasyöpädiagnoosin saaneilla naisilla. Suurin osa näistä muunnoksista esiintyy PALB2:ssa, CHEK2:ssa tai ATM:ssä. Kliinikoiden, jotka neuvovat potilaita, joilla on näitä mutaatioita, on oltava valmiita vastaamaan kysymyksiin, jotka koskevat riskiä vähentävää mastektomiaa, sädehoidon turvallisuutta rintasyövän säilyttämisen jälkeen, muuntyyppisten syöpien riskiä ja sitä, pitäisikö variantti ottaa huomioon systeemisiä hoitoja koskevissa päätöksissä.
Ensimmäisenä tehtävänä positiivisen geneettisen testin yhteydessä on syöpäriskin kvantifiointi. Yleensä kontralateraalinen rintasyöpäriski on samansuuntainen kuin rintasyöpäriski, joka on yhdistetty tiettyyn mutaatioon. Yhdellekään geenille ei voida määrittää yhtä ainoaa riskin arvoa, mutta kirjallisuudessa on runsaasti riskin piste-estimaatteja, joten ne ovat järkevä lähtökohta riskin pohtimiselle.
Piste-estimaatit elinaikaiselle rintasyöpäriskille 40-vuotiaalle sairastumattomalle naiselle ovat PALB2:n osalta noin 40 %, ATM:n osalta 35 % ja CHEK2:n osalta 22 % (taulukko). Penetranssi vaihtelee kuitenkin suuresti muunnostyypin ja sukuhistorian perusteella. Frame-shifting nonsense -muunnokset (yleensä jonkin nukleotidimäärän insertio tai deleetio, joka ei ole 3:n kerrannainen, ja joka usein johtaa varhaiseen stop-kodoniin) liittyvät yleensä suurempaan riskiin kuin missense-mutaatiot (nukleotidien substituutiot, jotka voivat muuttaa aminohapposekvenssiä tai olla muuttamatta sitä).
PALB2:n rintasyöpäriski vaihtelee 20 prosentista 90 prosenttiin. PALB2 tunnustetaan yhä useammin BRCA2:n kaltaiseksi korkean riskin geeniksi. ATM:n osalta on näyttöä siitä, että vain variantit, jotka voivat aiheuttaa ataksia-telangiektasiaa homotsygoottisessa tilassa, useimmiten nonsense-mutaatiot, lisäävät rintasyöpäriskiä heterotsygoottisessa tilassa. Arviot ATM:n rintasyöpäriskistä vaihtelevat 18 prosentista 60 prosenttiin muunnostyypistä riippuen. CHEK2 näyttää olevan kohtalaisen riskialtis geeni, jonka rintasyöpäriski vaihtelee 15 prosentista 44 prosenttiin, riippuen muunnoksesta ja sukuhistoriasta. Riski voi olla yli 40 prosenttia naisilla, joiden suvussa on esiintynyt rintasyöpää ensimmäisen ja toisen asteen sukulaisissa. Naisilla, joilla on nonsense-mutaatioita PALB2:ssa, ATM:ssä tai CHEK2:ssa ja joilla on vahva sukuhistoria, on kontralateraalisen rintasyövän riskitaso, joka oikeuttaa keskustelemaan kahdenvälisestä mastektomiasta. Lähes kaikilla naisilla, joilla on PALB2-, ATM- tai CHEK2-mutaatio, saavutetaan riskitaso, joka oikeuttaa keskustelemaan rintojen magneettikuvauksesta (MRI). Poikkeuksena on yleinen CHEK2-muunnos, joka harvoin synnyttää yli 20 %:n elinaikaisen rintasyöpäriskin.
PALB2-, CHEK2- ja ATM-assosioituneet rintasyövät ovat yleensä estrogeenireseptoripositiivisia ja niihin voidaan soveltaa samoja leikkausvaihtoehtoja kuin sporadisiin rintasyöviin. Potilaat, joilla on ATM-geenin kahden muunnoskopion aiheuttama ataksia-telangiektasia, ovat yliherkkiä säteilylle, ja on esitetty huoli siitä, että myös rintasyöpäpotilaat, joilla on yksi muunnoskopio, voivat olla yliherkkiä. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että ATM-heterotsygooteilla, joita hoidettiin rintasyövän säilyttämisellä ja koko rinnan säteilytyksellä, kontralateraalisen rintasyövän riski kasvoi hieman (kertoimen suhde 2,8) verrattuna naisiin, jotka eivät saaneet säteilyä. Tämän vaikutuksen arveltiin johtuvan säteilyn sivusironnasta. Muissa tutkimuksissa on tarkasteltu akuuttia ja viivästynyttä säteilytoksisuutta suhteessa heterotsygoottisiin ATM-muunnoksiin. Nämä tutkimukset eivät ole olleet vakuuttavia. Tällä hetkellä ohjeissa ei varoiteta rintojen säilyttämisestä ja sädehoidon käytöstä ATM:n heterotsygooteilla.
PALB2:n, CHEK2:n TAI ATM10:n PATOGEENISTEN VARIANTEIDEN VAIKUTUKSET
aPopulaarinen pistearvio elinaikaiselle riskille (havaittu alue).
bKonsistenteimmin havaittu
BRCA-ASSOCIATED DNA REPAIR PATHWAY10
Rintasyövän lisäksi on jonkin verran näyttöä siitä, että PALB2, CHEK2 ja ATM voivat lisätä muiden syöpien riskiä. Merkittävimpiä PALB2:n osalta ovat haimasyöpä ja miesten rintasyöpä. CHEK2:n osalta kyse on paksu- ja peräsuolen syövästä ja munuaissyövästä. ATM:n osalta kyse on munasarja-, munuais-, haima- ja keuhkosyövästä.On tärkeää huomata, että tilastollisesti merkitsevästi suurentuneen riskin ja kliinisesti merkitsevästi suurentuneen riskin välillä on ero. Jotkut ovat kannattaneet ylimääräisiä seulontatestejä, jos elinaikainen syöpäriski on yli 5 prosenttia. Tämä on huonosti harkittua. Onnistunut syövän seulonta edellyttää testiä, jonka herkkyys ja spesifisyys on sovitettu vastaamaan piilevän taudin esiintyvyyttä seulottavassa väestössä, jotta vältetään ylimääräiset väärät positiiviset tulokset. Lisäksi on osoitettava, että jokin hyvin siedetty toimenpide keskeyttää kyseisen sairauden etenemisen, jos se havaitaan varhaisessa vaiheessa. Jokainen lääketieteellinen testi aiheuttaa potilaalle jonkinlaisen haittariskin. Seulontaa voidaan suositella vain, jos on selvää, että siitä saatava hyöty on haittoja suurempi. Tämä edellyttää tietoa hyödyn todennäköisyydestä (esim. kuolleisuuden väheneminen), joka on tasapainossa haittojen esiintymistiheyden ja vakavuuden kanssa.
Pathway Suggests Therapeutic Implications
Esimerkiksi mammografiaan liittyy usein vähäisiä haittoja (esim. takaisinsoitto, koepalojen otto ja ylidiagnostiikka), mutta sen on vakuuttavasti osoitettu vähentävän rintasyöpäkuolleisuutta yli 50-vuotiailla naisilla. Sitä vastoin haiman magneettikuvaukseen tai endoskooppiseen ultraäänitutkimukseen voi liittyä suuren intensiteetin haittoja haiman koepalojen tai tarpeettomien haimatulehdusten muodossa. Jos seulontaan ryhdytään väestössä, jossa taudin esiintyvyys on riittämätön, tai jos myöhemmillä toimenpiteillä ei pystytä luotettavasti keskeyttämään taudin etenemistä, haitat ovat huomattavasti hyötyjä suuremmat. Enemmän testejä ei välttämättä ole parempi vaihtoehto. PALB2-, CHEK2- tai ATM-muunnosten kantajille ei voida suositella mitään erityistä syöpäseulontaa rintojen magneettikuvausta lukuun ottamatta. PALB2, CHEK2 ja ATM ovat kaikki osa BRCA1:n ohjaamaa DNA:n korjausreittiä (kuva). Jo jonkin aikaa on tiedetty, että BRCA1- ja BRCA2-assosioituneissa rintasyövissä on puutteita DNA:n kaksoissäikeiden katkeamisten korjaamisessa, minkä vuoksi ne ovat herkempiä platinapohjaiselle kemoterapialle ja PARP:n estolle. Parhaillaan on käynnissä useita kliinisiä tutkimuksia, joissa hyödynnetään näitä DNA:n korjauksen puutteita. BRCA1- ja BRCA2-kantajilla saavutetun menestyksen perusteella joissakin näistä tutkimuksista arvioidaan myös PALB2-, CHEK2- ja ATM-mutaation kantajia.
Kasvaimia, joilla on samanlaisia DNA:n korjauksen puutteita kuin BRCA1- tai BRCA2-assosioituneissa kasvaimissa havaituissa puutteissa, sanotaan BRCA-ominaisuutta ilmentäviksi kasvaimiksi (BRCAness, BRCAness and BRCAness and BRCAness and BRCAness), ja tämän ajatellaan ennakoivan vastetta platinalääkkeille ja PARP:n estäjille. Hiljattain on todettu, että BRCA1- ja BRCA2-assosioituneissa rintasyövissä on erilainen emässubstituutiomutaatioiden malli, jota kutsutaan nimellä ”Signature 3”. PALB2-assosioituneet rintasyövät ovat Signature 3 -positiivisia, mutta CHEK2- ja ATM-assosioituneet rintasyövät eivät ole. Tämän vuoksi on todennäköistä, että PALB2-mutaatio, mutta ei CHECK2- tai ATM-mutaatio, ennustaa erityistä herkkyyttä platinapohjaiselle kemoterapialle.
PARP-inhibiittorit häiritsevät DNA:n yksijuosteisten katkosten korjausta. Kaksi uutta lääkeryhmää, jotka kohdistuvat myös yhden säikeen katkeamisten korjaamiseen, ovat ATR-tarkistuspistekinaasi 1:n estäjät ja CHK1:n estäjät. Vielä ei tiedetä, ennustavatko ATM- tai CHEK2-mutaatiot herkkyyttä näille aineille.
- van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: Systemaattinen katsaus, meta-analyysi ja näyttöön perustuva ohjeistus. Clin Genet. 2016;90(2):105-117. doi: 10.1111/cge.12710.
- Easton DF, Pharoah PD, Antoniou AC, et al. Gene-panel sequencing and the pre- diction of breast-cancer risk. N Engl J Med. 2015;372(23):2243-2257. doi: 10.1056/ NEJMsr1501341.
- Choi M, Kipps T, Kurzrock, R. ATM-mutaatiot syövässä: terapeuttiset vaikutukset. Mol Cancer Thera. 2016;15(6): 1781-1791. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0945.
- Southe MC, Goldgar DE, Winqvist R, et al. PALB2, CHEK2 ja ATM harvinaiset variantit ja syöpäriski: COGS:n tiedot. J Med Genet. 2016;53(12): 800-811. doi: 10.1136/ jmedgenet-2016-103839.
- Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6): 497-506. doi: 10.1056/NEJ- Moa1400382.
- Polak P, Kim J, Braunstein LZ, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017;49(10): 1476-1486. doi: 10.1038/ng.3934.
.