Amélioration rapide de la calciphylaxie après un traitement par pamidronate intraveineux chez un patient atteint d’insuffisance rénale chronique

Introduction

La calciphylaxie, également appelée artériolopathie urémique calcifiante, est une maladie rare caractérisée par une calcification médiane des petites artères et une ischémie du tissu sous-cutané, entraînant souvent une nécrose de la graisse sous-cutanée et de la peau. Elle touche principalement les femmes souffrant d’insuffisance rénale chronique et/ou d’obésité. Selon des études récentes, la calciphylaxie semble se produire plus fréquemment qu’on ne le pensait, avec une incidence de 1 % par an et une prévalence de 4 % chez les patients dialysés.

La pathogenèse de la calciphylaxie est mal comprise et son traitement est largement empirique et quelque peu controversé. Des études récentes ont souligné le rôle crucial d’une approche thérapeutique multidisciplinaire axée sur la correction des anomalies sous-jacentes des concentrations plasmatiques de calcium et de phosphore (à l’aide de chélateurs de phosphate non calciques), sur le soin local des plaies avec débridement des tissus nécrosés et sur le traitement agressif des complications infectieuses . L’utilité de la parathyroïdectomie, de la corticothérapie et de l’oxygénothérapie hyperbare reste controversée. Cependant, malgré des traitements combinés intensifs, le pronostic de la calciphylaxie reste mauvais : la survie globale à 1 an est de 45% et la survie à 5 ans de 35%, avec un risque relatif de décès de 8,5 par rapport aux autres patients dialysés .

Les bisphosphonates ont un puissant effet inhibiteur sur l’activité des ostéoclastes et la résorption osseuse et sont largement utilisés dans le traitement de l’ostéoporose, de l’hypercalcémie tumorale et de la maladie de Paget. Certaines études antérieures ont montré que les bisphosphonates ont également des effets bénéfiques sur l’évolution de la calciphylaxie expérimentale et de la calcinose tumorale avec réponse inflammatoire systémique . Sur la base de ces dernières observations, nous avons décidé de traiter au pamidronate une femme souffrant d’insuffisance rénale chronique et dont la calciphylaxie s’aggravait rapidement. Ce traitement a permis une amélioration spectaculaire et rapide de l’état clinique de la patiente et une diminution rapide du syndrome inflammatoire. Nous rapportons ce cas, qui est, à notre connaissance, le premier où un bisphosphonate a été utilisé pour traiter un patient atteint de calciphylaxie.

Cas

Une femme obèse de 59 ans (indice de masse corporelle : 40,1 kg/m2) avec une longue histoire de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale chronique progressive a été hospitalisée dans notre hôpital en mai 2003 pour une péricardite urémique et des douleurs extrêmement sévères dans les jambes. Les douleurs aux jambes ont commencé plusieurs mois avant l’hospitalisation et ont augmenté progressivement au point d’empêcher la marche et de ne plus répondre à un simple traitement analgésique. A l’admission, la médication du patient comprenait en outre l-thyroxine 0,1 mg/jour, furosémide 80 mg/jour, époétine-β 10 000 UI/semaine, insuline 12 UI/jour et bénazépril 5 mg/jour. A l’examen clinique, nous avons noté une diminution de l’état général et un œdème généralisé. La température corporelle était de 37,3°C et la pression artérielle de 180/100 mmHg. Il y avait un frottement péricardique à l’auscultation cardiaque. L’examen des jambes a montré plusieurs lésions érythémateuses de la peau et une induration des deux mollets et de la face médiale des cuisses, qui était exquisément douloureuse à la palpation. Trois ulcères nécrotiques de 2-3 cm de diamètre avec une bordure purpurique ont été notés sur les mollets. Les pouls périphériques étaient palpables et il n’y avait aucun signe de neuropathie périphérique. Les résultats de laboratoire comprenaient : glucose 6,6 mmol/l, urée 35,2 mmol/l, créatinine sérique 628 µmol/l, sodium 138 mmol/l, potassium 6,3 mmol/l, calcium ionisé 0,94 mmol/l, phosphate 2.85 mmol/l, hormone parathyroïdienne intacte 226 ng/l, albumine 28,7 g/l, protéine C-réactive (CRP) 156 mg/l, hémoglobine 81 g/l, leucocytes 7,3 G/l, plaquettes 282 G/l et clairance de la créatinine 4 ml/min. L’échocardiographie a montré un petit épanchement péricardique et l’échographie Doppler des jambes a exclu une thrombose veineuse profonde. Le traitement initial a consisté en une hémodialyse quotidienne intensive pendant 10 jours, suivie d’une dialyse de 4 h trois fois par semaine (avec un dialysat calcique de 2,5 mEq/l), d’un traitement antibiotique en cas de suspicion d’infection cutanée et d’opiacés pour le contrôle de la douleur. À la fin de la première semaine d’hospitalisation, nous avons réalisé une radiographie simple des cuisses, qui a montré une calcification vasculaire étendue des grandes et petites artères. Une biopsie cutanée a montré une panniculite nécrosante avec calcification médiane des petites artères, typique de la calciphylaxie. Au cours des deux semaines suivantes, malgré la normalisation du produit calciphosphate, les soins locaux de la plaie et les antibiotiques, l’état clinique a continué à s’aggraver, avec une exacerbation de la douleur et une augmentation de la CRP jusqu’à 368 mg/l. Nous avons alors décidé de commencer un traitement par pamidronate intraveineux (cinq doses de 30 mg d’Aredia® aux jours 23, 25, 29, 30 et 48 de l’hospitalisation) sans autre modification concomitante du traitement. Le traitement a été bien toléré et dès 48 heures après la première dose de pamidronate, l’état clinique a commencé à s’améliorer : les valeurs de CRP ont rapidement diminué à 20 mg/l (Figure 1) et la douleur dans les jambes a disparu simultanément, ce qui nous a permis d’arrêter le traitement aux opiacés. Les trois ulcères ont guéri en 1 mois et le patient est sorti de l’hôpital 5 semaines après la première dose de pamidronate.

Six semaines après la sortie de l’hôpital, le patient a noté une récurrence de la douleur dans les jambes (« la même douleur que lorsque la calciphylaxie a commencé » a dit le patient). Là encore, après une dose supplémentaire de 30 mg de pamidronate, les symptômes ont disparu en quelques jours. Par la suite, le patient est resté totalement indemne de douleurs, il n’y a pas eu de récidive des lésions cutanées et la CRP est restée stable à ∼20 mg/l. Une radiographie de contrôle des mollets réalisée 6 mois plus tard n’a montré aucune modification du degré des calcifications vasculaires.

Discussion

La calciphylaxie est une panniculite nécrosante symétrique douloureuse associée à une calcification médiane des artères de petit et moyen calibre. Selon la distribution des lésions, on distingue deux formes de la maladie : dans la forme distale, les lésions sont limitées aux mollets et aux avant-bras, tandis que dans la forme proximale, elles touchent également les cuisses et la paroi abdominale. Une distribution proximale des lésions et la présence d’ulcères cutanés sont associées à un très mauvais pronostic. Dans la forme proximale, le taux de survie est de 23% (contre 63% dans la forme distale) et si des ulcérations cutanées se développent, il n’est que de 11% (contre 79% dans la forme non ulcérante) , la principale cause de la mortalité élevée étant l’infection .

Dans le présent cas de calciphylaxie ulcérante proximale prouvée par biopsie, le point le plus frappant était l’amélioration rapide et spectaculaire de la maladie après le traitement au pamidronate. À l’époque, la calciphylaxie progressait rapidement chez notre patient, avec une aggravation de l’état clinique, une exacerbation de la douleur et une augmentation rapide de la CRP malgré une dialyse avec un dialysat à faible teneur en calcium, des soins agressifs de la plaie et une antibiothérapie pendant 3 semaines. C’est à ce moment-là que nous avons décidé de commencer un traitement au pamidronate et nous avons nous-mêmes été assez surpris de voir que dès 48 heures après l’administration de la première dose du médicament, l’évolution dramatique de la maladie a soudainement changé. L’état clinique du patient a commencé à s’améliorer et la douleur s’est rapidement atténuée ainsi que le syndrome inflammatoire. Par la suite, les ulcères ont également guéri très rapidement, en seulement 4 semaines. Ce changement rapide dans l’évolution de la maladie s’est produit sans autre modification concomitante du traitement ou de la prescription de dialyse et suggère fortement un effet puissant du pamidronate.

À notre connaissance, il s’agit du premier rapport sur l’utilisation d’un bisphosphonate dans le traitement d’un patient atteint de calciphylaxie. Pourquoi avons-nous envisagé le pamidronate ? Deux arguments ont été à la base de notre décision. Premièrement, deux études chez l’animal ont montré que les bisphosphonates peuvent prévenir efficacement la calciphylaxie expérimentale . Bien sûr, il existe plusieurs différences entre ces modèles animaux de calciphylaxie et la maladie humaine, mais dans les deux études, les bisphosphonates ont été très efficaces pour prévenir les lésions nécrotiques associées à la maladie. Deuxièmement, un article récent rapporte le traitement réussi d’un cas de calcinose tumorale associée à une pyrexie et à une réponse inflammatoire systémique pour lequel la prescription de pamidronate (trois doses de 30 mg) a induit la disparition de la fièvre en quelques jours et une normalisation de la CRP en 2 semaines. Dans ce dernier cas, les auteurs ont décidé d’utiliser le pamidronate avec l’hypothèse que le syndrome inflammatoire pourrait résulter de l’activité locale des ostéoclastes et d’une libération associée de cytokines pro-inflammatoires. En fait, le syndrome inflammatoire s’est rapidement résorbé mais les lésions calcifiées sont restées inchangées, favorisant l’hypothèse d’un effet anti-inflammatoire du pamidronate. Dans notre cas également, le pamidronate a induit une résolution rapide du syndrome inflammatoire et des symptômes locaux, alors que la radiographie de suivi des jambes n’a pas montré de changement significatif dans les calcifications des vaisseaux. Ceci suggère que la mobilisation des sels de calcium de la paroi artérielle n’a pas été un facteur important dans l’amélioration clinique. Plusieurs études ont montré que, outre leur effet sur les os, les bisphosphonates exercent un effet inhibiteur sur l’activité des macrophages et la production locale de cytokines pro-inflammatoires. Nous avons l’impression que ces effets cellulaires ont pu jouer un rôle important dans l’amélioration rapide de notre patient (c’est-à-dire le soulagement rapide de la douleur, l’amélioration rapide de la CRP et la guérison rapide des ulcères nécrotiques). On peut se demander si d’autres médicaments ayant des propriétés anti-inflammatoires, comme les stéroïdes, pourraient être utiles. Fine et Zacharias ont rapporté que les stéroïdes peuvent être bénéfiques chez certains patients atteints de calciphylaxie non ulcéreuse, mais à l’heure actuelle, la plupart des auteurs ne recommandent pas leur utilisation.

En conclusion, la pathogenèse de la calciphylaxie reste mal comprise et son traitement largement empirique. A l’heure actuelle, le traitement repose principalement sur une approche thérapeutique multidisciplinaire axée sur la correction des anomalies du métabolisme phosphocalcique, le soin intensif des plaies et le traitement agressif de l’infection. D’après le cas présent, les bisphosphonates pourraient constituer une nouvelle alternative efficace pour le traitement de la calciphylaxie. Bien sûr, d’autres études sont nécessaires pour confirmer leur efficacité dans le traitement des patients présentant différents types de calciphylaxie.

Présenté sous forme de résumé au 35e congrès de la Société suisse de néphrologie, Lucerne, Suisse, 4-5 décembre 2003.

Déclaration de conflit d’intérêts. Aucun déclaré.

Notes de l’auteur

1Unité de dialyse et 2Département de médecine interne, Hôpital cantonal, Fribourg, Suisse

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