CD31 : au-delà d’un marqueur de cellules endothéliales

Le CD31 est une molécule d’adhésion plaquette-cellule endothéliale (CE) de 130 kDa qui a été initialement identifiée à partir des CE et des plaquettes1, puis des leucocytes sanguins2. Le CD31 mature contient un court peptide NH2-terminal suivi de six domaines immunoglobuline (Ig) de type C2, chacun flanqué de deux résidus cystéine conservés à l’extérieur des cellules,3 un domaine transmembranaire de 19 aa, et une queue cytoplasmique de 118 aa contenant deux motifs inhibiteurs à base d’immunotyrosine (ITIM)4 (Figure 1) qui médient la signalisation intracellulaire. Bien que le CD31 ait été initialement classé comme une molécule d’adhésion cellulaire,3 des études ultérieures ont suggéré que le CD31 déclenche une signalisation inhibitrice en aval4 lors de l’engagement transhomophile du CD31 pendant l’interaction cellule-cellule.5 La signalisation du CD31 participe à la régulation du détachement des leucocytes, de l’activation des lymphocytes T, de l’activation des plaquettes et de l’angiogenèse, qui sont tous critiques pour la pathogenèse de l’athérosclérose et des anévrismes de l’aorte abdominale (AAA).

Fornasa et al.6 utilisent des souris déficientes en apolipoprotéine E (Apoe-/-) sujettes à l’athérosclérose pour démontrer que l’aa551-574 – un peptide synthétique situé à l’extrémité carboxyle du domaine 6 de l’Ig (Figure 1) – supprime les AAA et l’athérosclérose induits par la perfusion d’angiotensine II (Ang-II). Ce peptide a réduit la lésion athérosclérotique et l’infiltration leucocytaire péri-aortique et a augmenté le dépôt de collagène dans les plaques athérosclérotiques de la racine aortique et de l’aorte abdominale. Bien que nous utilisions généralement le CD31 comme marqueur des CE pour détecter l’angiogenèse dans les lésions d’athérosclérose et d’AAA, son expression dans d’autres cellules rend sa pathobiologie compliquée. Dans certains environnements, les cellules peuvent exprimer différentes formes de CD31 qui exercent des fonctions différentes. Chaque domaine du CD31 (Figure 1) joue des rôles distincts dans les cellules ainsi que dans le développement des maladies vasculaires et autres maladies inflammatoires. Par exemple, le CD31 perd son mode d’expression de la jonction intercellulaire après l’exposition des CE aux cytokines inflammatoires. Les neutrophiles perdent l’expression de surface du CD31 après une migration transendothéliale in vitro ou une extravasation dans la peau humaine transplantée sur des souris souffrant d’immunodéficience combinée sévère.7,8 Des études antérieures ont montré que le CD31 est clivé entre les domaines 5 et 6 et sécrété dans le milieu dans des cellules T humaines ou des lignées de cellules T principalement cultivées, ce qui renforce l’activation des cellules T.9 L’absence de signalisation du CD31 renforce l’activation des cellules T10 et augmente l’infiltration des cellules T dans les artères athérosclérotiques.11 Par conséquent, au moins certains des domaines extracellulaires du CD31 sont nécessaires à la signalisation du CD31 et à la suppression de l’activation des cellules T, qui peuvent se perdre au cours du développement de l’athérosclérose et des AAA. En effet, Fornasa et al.6 démontrent que les cellules T CD4+ provenant de lésions athérosclérotiques de souris, ou du sang périphérique de souris atteintes d’athérosclérose ou d’AAA, sont dépourvues de CD31 extracellulaire. Le peptide CD31 exogène aa551-574 provenant d’humains ou de souris (Figure 1) a montré une suppression dose-dépendante des réponses immunitaires des cellules T humaines.9In vitro, aa551-574 a supprimé la mobilisation intracellulaire du Ca2+ des splénocytes de souris induite par la réticulation du CD3 et du CD28. Dans un modèle d’hypersensibilité retardée chez la souris, ce peptide a réduit l’épaisseur de l’oreille provoquée par le 2-chloro-3-nitrobenzène.9 La réduction de l’athérosclérose et de l’AAA dans l’étude de Fornasa et al. pourrait donc résulter de la participation de l’aa551-574 à la suppression des réponses immunitaires des cellules T. Bien que l’aa551-574 n’ait pas affecté le nombre total de cellules sanguines circulantes, il a réduit les cellules T activées CD69+ et la sécrétion de cytokines inflammatoires et a augmenté réciproquement les cellules T régulatrices périphériques CD4+CD25+FoxP3+.6

L’étude de Fornasa et al. se concentre sur le rôle du CD31 dans l’athérosclérose et les AAA, mais le CD31 peut également contribuer à d’autres maladies humaines associées aux cellules T et peut affecter toute cellule exprimant le CD31. Fornasa et al. ont utilisé le peptide CD31 aa551-574 pour réduire les réponses immunitaires spécifiques des CD4+ contre les lipoprotéines de basse densité oxydées (oxLDL) – un auto-antigène qui réduit le CD31 extracellulaire avec une augmentation concomitante du CD31 soluble dans le surnageant des cellules T CD4+ en culture,9 ce qui suggère que le CD31 participe à l’auto-immunité des cellules T. Dans les plaques d’athérome et dans la péri-aorte anévrismale, le peptide CD31 cible également les macrophages, entraînant une réduction de l’expression des protéases intracellulaires et une réduction de l’activité et de la libération des cytokines et des chimiokines macrophagiques (par exemple IL6, MCP-1, MIP-1α et MIP-1β).6 Les macrophages sont probablement les cellules inflammatoires les plus abondantes dans les lésions d’athérosclérose et d’AAA. Bien que la question de savoir si l’expression du CD31 sur les macrophages12 change lors de la perfusion d’Ang-II et de l’initiation de l’athérosclérose et de l’AAA n’ait pas été testée, le ciblage aa551-574 in situ sur les macrophages in vivo et l’inhibition efficace des activités des macrophages in vitro étendent la pathobiologie du CD31 à ce type de cellule inflammatoire commun qui est impliqué dans la plupart, sinon la totalité, des maladies inflammatoires humaines.

Le rôle de CD31 dans l’activation des cellules T a été impliqué précédemment dans la thrombose, l’athérosclérose, les AAA, et de nombreuses autres maladies inflammatoires et même le vieillissement. Les souris déficientes en CD31 sont enclines à développer l’athérosclérose, l’arthrite et l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale. Dans le sang humain, les cellules T CD4+ et CD8+ perdent du CD31 avec le vieillissement, et le risque de thrombose augmente en même temps.13 Chez les souris Apoe-/- âgées (des deux sexes), le nombre de cellules CD4+CD31+ dans les lésions de la racine aortique ou dans la circulation est trois fois plus faible chez les souris avec thrombus que chez celles sans thrombus. Lorsque des souris Apoe-/- ont été immunisées avec du LDL faiblement modifié, les cellules CD4+CD31- de la rate ont proliféré deux fois plus vite que les cellules CD4+CD31+.11 Ces observations suggèrent que la thrombose réduit l’expression du CD31, augmentant ainsi la prolifération des cellules T. Chez l’homme, le nombre de cellules CD4+CD31+ et CD8+CD31+ périphériques diminue significativement chez les patients atteints d’AAA, avec une augmentation réciproque des cellules CD4+CD31- et CD8+CD31-. Le nombre de cellules CD4+CD31- périphériques présente une corrélation positive (R= 0,324, P < 0,01), tandis que le nombre de cellules CD8+CD31+ présente une corrélation négative (R=0,244, P<0,05) avec la surface de la section transversale de l’AAA.14 Fornasa et al.6 ont présenté les mêmes observations sur les AAA expérimentaux et l’athérosclérose que celles faites chez l’homme.14 L’absence d’expression intacte du CD31 est associée à une perte des activités immunosuppressives et à une augmentation de l’incidence de l’athérosclérose et des AAA, chez l’homme et chez la souris.

Des études du même groupe ont révélé des observations controversées. Chez les souris femelles Apoe-/-, le transfert intramusculaire de gènes de la totalité de la portion extracellulaire du CD31, ou de ceux auxquels il manque les domaines Ig 1-2, a développé des phénotypes différents. Après 6 mois, les souris ayant reçu la construction d’ADN contenant la totalité de la portion extracellulaire du CD31 ont montré une réduction significative de la taille des lésions athérosclérotiques, du dépôt de fibrine intraplaque, de l’infiltration des cellules T Th1.2+, du nombre de cellules T activées en périphérie (CD3+CD4+CD69+) et de la prolifération des cellules T de la rate par rapport aux souris traitées avec la construction d’ADN ne contenant pas les domaines Ig 1-2 ou avec le véhicule seul15. Ces observations suggèrent indirectement que les domaines Ig 1-2 contribuent à réguler l’activation des cellules T et l’athérosclérose, alors que la présence du domaine Ig 6, qui contient le peptide aa551-574, n’est pas suffisante pour supprimer les activités des cellules T. Il est possible que les domaines 1-2 de l’Ig soient nécessaires à la médiation de l’interaction transhomophile du CD31 sur les cellules exprimant le CD31 intact.5 En revanche, sur les cellules exprimant le CD31 tronqué – comme les cellules T et les macrophages provenant de lésions d’athérosclérose et d’AAA – le fragment extracellulaire juxtamembranaire restant du domaine 6 de l’Ig est exposé sur les leucocytes après le détachement du CD31 induit par l’activation. Grâce à des mécanismes moléculaires non définis, le peptide aa551-574 peut restaurer la voie d’inhibition de CD31/SHP2 qui était autrement invalidée par la perte des domaines 1-2 transhomophiles de l’Ig avec la chute de CD31. L’étude de Fornasa et al. propose une application thérapeutique de ce peptide dans l’athérosclérose expérimentale et les AAA.

Conflit d’intérêt : aucun déclaré.