Hypertriacylglycérolémies
Le déficit en lipoprotéine lipase (LPL) est hérité comme un trouble autosomique récessif. L’hyperchylomicronémie est présente dès la naissance. Lors de l’ingestion de graisses, le taux de triacylglycérol peut atteindre 5 000 à 10 000 mg/dl. Les taux de chylomicrons sont fortement élevés mais pas les taux de VLDL (hyperlipoprotéinémie de type I). L’hyperlipoprotéinémie de type I peut également être due à une carence en apo C-II, un cofacteur essentiel de la LPL, ou à la présence d’un inhibiteur de la LPL dans le plasma. L’hyperchylomicronémie peut s’accompagner d’une augmentation des VLDL (hyperlipoprotéinémie de type V) dans laquelle la LPL n’est pas absente mais peut être défectueuse. Parfois, ce trouble est lié à de faibles taux d’apo C-II.
L’hypertriacylglycérolémie sévère des types I et V peut entraîner des « xanthomes éruptifs », des papules élevées de la peau contenant des cellules phagocytaires chargées de lipides. La phagocytose des lipoprotéines par les macrophages du foie et de la rate peut entraîner une hépatosplénomégalie, des douleurs abdominales et, parfois, une pancréatite aiguë. Comme l’insuline peut être nécessaire à la production de LPL, la déficience en LPL peut être secondaire au diabète sucré. L’hyperchylomicronémie qui survient en cas de carence en LPL ne prédispose généralement pas à l’athérosclérose. Cependant, chez certains patients présentant une hyperchylomicronémie due à des mutations du gène de la LPL, une athérosclérose prématurée se produit. Chez la plupart des patients, la morbidité et la mortalité sont dues à une pancréatite. La restriction des graisses alimentaires réduit l’hyperchylomicronémie et les patients mènent une vie relativement normale.
La diminution de l’absorption hépatique des restes de chylomicrons et la réduction de la conversion des VLDL plasmatiques en LDL entraînent l’accumulation de deux populations de particules restantes dans le plasma, une condition connue sous le nom de dysbétalipoprotéinémie (hyperlipoprotéinémie de type III). Sur une électrophorèse sur papier, les VLDL anormales produisent une bande dans la région β à pré-β (motif « large β »). Par rapport à leur concentration en apo B, les deux populations de résidus sont appauvries en apo C et enrichies en apo E mutante. Comme l’absorption hépatique des particules de résidus dépend de l’apo E, la résidence accrue dans le plasma de ces résidus suggère une anomalie structurelle de l’apo E. Les six phénotypes comprennent trois formes homozygotes (E-4:E-4, E-3:E-3, et E-2:E-2) et trois formes hétérozygotes (E-4:E-3, E-3:E-2, et E-4:E-2). Les isoformes apo-E diffèrent par des substitutions d’un seul acide aminé à deux endroits. L’apo E-2 a une cystéine aux résidus 112 et 158, l’apo E-3 a une cystéine à 112 et une arginine à 158, et l’apo E-4 a une arginine à 112 et 158. Les patients atteints de dysbétalipoprotéinémie présentent le phénotype E-2:E-2 ; l’apo E-2, qui est différente de l’apo E-3 de type sauvage prédominante, est connue sous le nom d’apo E-2 mutante. L’apo E-2 a une affinité beaucoup plus faible (1 %) pour les récepteurs hépatiques par rapport aux autres phénotypes. L’hyperlipoprotéinémie de type III est un trouble multifactoriel. L’expression du trouble implique non seulement l’héritage de deux allèles pour l’apo E-2 : l’apo E-2, mais nécessite également d’autres facteurs génétiques, hormonaux et environnementaux. Par exemple, le diabète sucré et l’hypothyroïdie sont fréquemment associés à l’hyperlipoprotéinémie de type III. L’âge, le sexe, l’état nutritionnel et la consommation d’alcool sont autant de facteurs qui influent sur ce trouble. Il existe d’autres variantes rares de l’apo E (par exemple, Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu) qui peuvent donner lieu à une hyperlipoprotéinémie de type III, indépendamment d’autres facteurs. L’association de l’apo E-4 et de la maladie d’Alzheimer a été confirmée dans de nombreuses populations, mais sa signification dans la pathologie de la maladie attend d’être expliquée (chapitre 4).
Les patients atteints d’hyperlipoprotéinémie de type III présentent une augmentation du cholestérol et du triacylglycérol plasmatiques et la présence de β- VLDL. Les dysbétalipoprotéinémiques sont sujets à une maladie vasculaire prématurée, à des xanthomes éruptifs sur les coudes et les genoux, et à des xanthomes planaires dans les plis palmaires et digitaux. Ces patients répondent bien au traitement. La thérapie diététique est préférable, mais une thérapie médicamenteuse (voir ci-dessous) peut également être nécessaire.
L’élévation primaire des VLDL, ou hyperprépétalipoprotéinémie (hyperlipoprotéinémie de type IV), se produit dans l’hypertriacylglycérolémie familiale ou l’hyperlipidémie combinée familiale. La première est caractérisée par une surproduction de triacylglycérols VLDL mais une synthèse normale d’apo B-100. La forme familiale est caractérisée par une surproduction de triacylglycérols et d’apo B-100. Ces troubles diffèrent de l’hyperlipidémie combinée familiale en ce qu’ils ne présentent pas de taux accrus de LDL. Une troisième forme d’hypertriacylglycérolémie primaire a été identifiée dans laquelle il existe une diminution du catabolisme des VLDL plutôt qu’une surproduction. Une légère hyperchylomicronémie peut sembler compliquer ces troubles en raison d’un métabolisme défectueux des VLDL ; cependant, elle est généralement due à l’obésité ou à une consommation excessive de graisses alimentaires et ne doit pas être confondue avec les hyperchylomicronémies sévères mentionnées précédemment. Les patients présentant une hyperlipidémie combinée familiale ou une hypertriglycéridémie familiale ont un risque de mortalité par maladie cardiovasculaire. L’expression du gène de l’apolipoprotéine (APO) (APOAV) qui est situé à proximité du groupe de gènes APOAI/CIII/ AIV, diminue les taux de triacylglycérol plasmatique. Les polymorphismes mononucléotidiques dans le locus du gène APOAV sont associés à des niveaux élevés de triacylglycérol plasmatique. Des études prospectives ont montré que des niveaux de triacylglycérol plasmatique supérieurs à 150 mg/dl sont un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire et de mortalité.