Secrétaire d’État
Bien que Webster ait été l’un des leaders des forces anti-Jackson qui se sont coalisées dans le parti Whig, il a soutenu sans hésitation la position du président Andrew Jackson lors de la crise de la nullité en 1832. En 1836, les Whigs du Massachusetts désignèrent Webster comme leur candidat à la présidence, mais face à d’autres candidats whigs, il ne recueillit que les voix des électeurs du Massachusetts. En reconnaissance de sa position au sein du parti et en remerciement de son soutien pendant la campagne, le président William Henry Harrison le nomme secrétaire d’État en 1841. Il conserve ce poste sous la présidence de John Tyler, qui lui succède à la mort de Harrison un mois après son investiture. Webster est le seul Whig à rester au Cabinet après que Tyler ait refusé d’approuver le programme du parti formulé par Henry Clay. Webster resta dans l’espoir d’utiliser l’influence de Tyler pour se constituer un public qui lui assurerait la nomination comme successeur de Tyler. Il gagne l’approbation générale pour son habileté à régler le différend entre le Maine et le Canada par le traité Webster-Ashburton en 1843. Ce différend avait été une source majeure de tension anglo-américaine pendant près d’une décennie. Il envoie également Caleb Cushing en Orient pour établir des relations commerciales avec la Chine, bien qu’il ne soit plus en fonction lorsque Cushing conclut l’accord. À la fin de l’année 1843, Webster, sentant qu’il ne jouissait plus de la confiance de Tyler, céda à la pression des Whigs et se retira de ses fonctions.
Malgré sa déception de ne pas recevoir la nomination présidentielle en 1844, Webster fit activement campagne pour Henry Clay, son archival au sein du parti. Lors de son retour au Sénat en 1844, Webster s’oppose à l’annexion du Texas et dénonce les politiques expansionnistes qui aboutissent à la guerre avec le Mexique. Après la guerre, il s’emploie à exclure l’esclavage des territoires nouvellement acquis et vote pour le Proviso Wilmot. Pourtant, lorsqu’il est confronté à la crise précipitée par la demande d’admission de la Californie dans l’Union en tant qu’État libre en 1849, il consterne ses électeurs en soutenant le compromis de Clay.
Bien que les hommes d’affaires du Nord, désireux de tranquillité domestique, approuvent le discours de Webster de mars 1850 pour défendre la nouvelle loi sur les esclaves fugitifs, le citoyen moyen est indigné. Webster redevient secrétaire d’État en juillet 1850, dans le cabinet de Millard Fillmore. En 1852, il perd son dernier espoir d’accéder à la présidence lorsque les Whigs l’écartent au profit du général Winfield Scott, un ancien démocrate. Profondément indigné, il refuse de soutenir le candidat du parti. Il meurt juste avant l’élection, le 24 octobre 1852.