Après avoir joué brièvement avec les Newark Eagles dans la Negro National League en 1944 et 1945, Newcombe a signé avec les Dodgers. Avec le receveur Roy Campanella, Newcombe a joué pour la première équipe de baseball racialement intégrée basée aux États-Unis au 20e siècle, les Dodgers de Nashua de 1946 de la New England League. Il a continué à jouer pour Nashua en 1947 avant d’être promu aux Royals de Montréal de la Ligue internationale de classe AAA en 1948.
Newcombe a débuté pour Brooklyn le 20 mai 1949, devenant le troisième lanceur afro-américain dans les ligues majeures, après Dan Bankhead et Satchel Paige. Effa Manley, directeur commercial des Eagles, a accepté de laisser Branch Rickey des Dodgers signer un contrat avec Newcombe. Manley n’a pas reçu de compensation pour la libération de Newcombe.:p.288 Il a immédiatement aidé les Dodgers à remporter le championnat de la ligue en remportant dix-sept victoires, en étant le meilleur joueur de la ligue pour les blanchissages et en lançant 32 manches consécutives sans but. Il fait également partie des quatre premiers joueurs noirs à être nommés dans une équipe All-Star, avec ses coéquipiers Jackie Robinson et Roy Campanella et Larry Doby des Indians. Newcombe est nommé recrue de l’année à la fois par The Sporting News et par la Baseball Writers’ Association of America. En 1950, il remporte 19 matchs, et 20 la saison suivante, menant également la ligue en termes de strikeouts en 1951. Lors du mémorable match des séries éliminatoires entre les Dodgers et les Giants à la fin de la saison 1951, Newcombe a été remplacé par Ralph Branca au bas de la neuvième manche lorsque Clyde Sukeforth a demandé au manager Chuck Dressen de faire entrer Branca. Après deux ans de service militaire obligatoire pendant la guerre de Corée, Newcombe a connu une saison décevante en 1954, avec une fiche de 9-8 et une moyenne de points mérités de 4,55, mais il est revenu en forme l’année suivante en terminant deuxième de la NL pour les victoires et la moyenne de points mérités, avec des fiches de 20-5 et 3,20, alors que les Dodgers remportaient leur première Série mondiale dans l’histoire de la franchise. Il a connu une saison 1956 encore meilleure, avec des notes de 27-7, 139 strikeouts, et une ERA de 3,06, cinq shutouts et 18 jeux complets, menant la ligue en pourcentage de victoire pour la deuxième année consécutive. Il est nommé joueur le plus utile de la Ligue nationale et reçoit le tout premier Cy Young Award, alors décerné au meilleur lanceur des ligues majeures combinées. Il est le seul joueur à avoir remporté les prix MVP, Cy Young et Rookie of the Year jusqu’à ce que Justin Verlander accomplisse l’exploit en 2011. Newcombe a connu des moments difficiles lors des World Series de 1956. Lors du deuxième match, un grand chelem de Yogi Berra a chassé Newcombe du match au début de la deuxième manche. Newcombe a quitté le stade alors que le match était encore en cours et a agressé Michael « Buster » Brown, un gardien de parking à l’extérieur du Ebbets Field de Brooklyn. Il était le lanceur perdant du septième match. Berra, qui a frappé trois home runs contre lui dans la série, en a frappé deux dans le septième match. Les Yankees et Johnny Kucks l’emportent 9-0.
Après le déménagement des Dodgers à Los Angeles, Newcombe connaît un départ de 0-6 en 1958 avant d’être échangé aux Reds de Cincinnati contre Steve Bilko, Johnny Klippstein et deux joueurs qui seront nommés plus tard au cours de la saison. Il a affiché une fiche de 24-21 avec Cincinnati jusqu’à ce que son contrat soit vendu à Cleveland à la mi-1960. Il a terminé avec une note de 2-3 à Cleveland avant d’être libéré pour mettre fin à sa carrière en ligue majeure. Newcombe a reconnu que l’alcoolisme a joué un rôle important dans le déclin de sa carrière.
Le 28 mai 1962, Newcombe a signé avec les Chunichi Dragons de la ligue centrale du Nippon Professional Baseball. Newcombe a joué une saison au Japon, partageant le temps comme voltigeur et comme joueur de première base, ne lançant que dans un seul match. En 81 parties, il a frappé .262 avec 12 coups de circuit et 43 courses frappées (RBI).
Dans sa carrière de dix ans dans les ligues majeures, Newcombe a enregistré une fiche de 149-90, avec 1 129 retraits au bâton et une ERA de 3,56, 136 parties complètes et 24 blanchissages en 2 154 manches lancées. En plus de ses talents de lanceur, Newcombe était un dangereux frappeur, frappant sept home runs au cours de la saison 1955. Il a frappé .271 (neuvième meilleure moyenne de l’histoire parmi les lanceurs), avec 15 home runs, 108 RBIs, 238 hits, 33 doubles, trois triples, 94 courses marquées et huit bases volées.