Hypothèses pour le TDM et les fonctions de XYS
Le déficit en 5-HT était l’hypothèse dominante pour le TDM . Les ISRS étaient largement utilisés et représentaient environ 60 à 80% de la part de marché totale des antidépresseurs . La XYS a augmenté la teneur en 5-HT dans le cortex cérébral d’un modèle de dépression induite par un stress chronique chez le rat, et a augmenté la teneur en 5-HT dans l’hippocampe de rats souffrant de dépression post-partum. XYS pourrait être un régulateur des neurotransmetteurs monoamines .
L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) est régi par la sécrétion de l’hormone de libération de la corticotrophine (CRH) par l’hypothalamus pour activer la sécrétion de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) par l’hypophyse. Les corticoïdes (cortisol chez l’homme et corticostérone chez les rongeurs) sont stimulés à partir du cortex surrénal et interagissent avec leurs récepteurs, tels que les récepteurs des glucocorticoïdes, pour un contrôle par rétroaction négative . L’hyperactivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien résulte de déficiences dans la régulation par rétroaction négative de l’axe, car l’activation des récepteurs des glucocorticoïdes ne parvient pas à faire baisser les taux plasmatiques de cortisol. XYS réduit l’expression de la CRH-1 et augmente celle de la CRH-2 dans l’hypothalamus d’un modèle de rat dépressif induit par le SRC. La XYS a diminué l’expression de l’ARNm de la CRH-1 dans les noyaux paraventriculaires et augmenté l’expression du GR dans l’hippocampe d’un modèle de rat dépressif induit par un stress léger chronique imprévisible. Par conséquent, l’homéostasie des récepteurs CRH pourrait être impliquée dans l’amélioration du déséquilibre du système HPA.
L’hyperactivité HPA a été observée chez 30-50% de tous les patients déprimés de façon aiguë . Les dysfonctionnements mitochondriaux ont affecté des fonctions importantes dans la pathogenèse du TDM . De petites délétions de l’ADN mitochondrial ont été observées dans les muscles de patients atteints de TDM. Des altérations de l’ARNm et des protéines mitochondriales codées par l’ADN nucléaire ont également été signalées dans le cervelet des patients atteints de TDM. Les patients souffrant de troubles somatiques graves présentaient de faibles taux de production d’ATP dans les muscles biopsiés. Ces études fournissent des preuves concrètes de la pertinence clinique d’une association entre une faible production d’ATP résultant d’un dysfonctionnement mitochondrial et le TDM. Notre groupe a signalé que la XYS améliorait les comportements de type dépressif chez les rats en régulant la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), ce qui suggère que la XYS pourrait exercer ses effets antidépressifs en régulant le métabolisme énergétique.
On a suggéré que les voies inflammatoires étaient impliquées dans la physiopathologie du TDM par l’augmentation des concentrations de cytokines pro-inflammatoires dans le sang et le liquide céphalo-rachidien, ainsi que des protéines de phase aiguë et de leurs récepteurs . Les cytokines interagissent avec les mitochondries pour augmenter la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). L’augmentation de l’expression des médiateurs pro-inflammatoires, des facteurs neurotoxiques et des ROS a contribué au développement du TDM. La XYS a été largement utilisée pour traiter les maladies inflammatoires et les comorbidités de la dépression dans l’hépatite . Récemment, nous avons constaté que XYS réduisait de manière significative les taux sériques du facteur de nécrose tumorale-α et de l’interleukine-6 chez des rats présentant des comportements de type dépressif induits par un stress léger chronique imprévisible (données non publiées). Le TDM était associé à une atrophie neuronale et à une perte de cellules neuronales, notamment dans l’hippocampe et le cortex cérébral . La diminution du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est fortement associée à un risque accru de dépression majeure. Une méta-analyse clinique a montré que les niveaux de BDNF étaient associés à des changements dans la dépression . Le BDNF était régulé à la baisse dans l’hippocampe d’un modèle de dépression induite par le SRC chez le rat. Les rapports de notre groupe et d’autres indiquent que XYS augmente l’expression du BDNF dans l’hippocampe. Ces résultats suggèrent que XYS améliore le TDM en régulant à la hausse le BDNF dans des régions encéphaliques spécifiques.
Des altérations épigénétiques ont été trouvées dans le cortex frontal de victimes de suicide souffrant de dépression . Les antidépresseurs ont exercé certains de leurs effets en provoquant des altérations épigénétiques . Les dysfonctionnements observés des horloges biologiques étaient liés au TDM . Les patients souffrant de dépression présentent souvent des rythmes circadiens altérés, des troubles du sommeil et des variations de l’humeur diurne . Le degré de désalignement circadien était corrélé à la gravité des symptômes dépressifs. Les actions de XYS sur les modifications épigénétiques et les rythmes circadiens sont significatives, car cette formule médicinale est efficace dans le traitement des troubles du sommeil et de l’humeur.
Hypothèse intégrée du TDM comme mécanisme unifié de XYS
Les hypothèses relatives au TDM comprennent la déplétion en 5-HT, la déficience en neurotrophines, la neuroinflammation, le dysfonctionnement mitochondrial, l’hyperactivité HPA, la variation épigénétique et la dysrythmie circadienne. Cependant, la physiopathologie du TDM a rarement été étudiée et les hypothèses publiées sont loin de s’exclure mutuellement.
La théorie de la neurotransmission inadéquate des monoamines, dans laquelle les antidépresseurs augmentent la disponibilité des monoamines et produisent des changements adaptatifs à long terme dans la sensibilité des récepteurs monoaminergiques , est insuffisante pour expliquer le TDM. Une baisse du tryptophane plasmatique réduit la synthèse de la 5-HT et aggrave les symptômes du TDM. La N-acétylsérotonine, un produit intermédiaire de la formation de mélatonine à partir de la 5-HT, est un agoniste spécifique des récepteurs du BDNF, et la 5-HT est un substrat de la biosynthèse de la mélatonine. La carence en mélatonine a contribué à l’insomnie primaire et associée à la dépression, ainsi qu’à des perturbations des rythmes circadiens .
La neuroinflammation, qui se caractérise par une production accrue d’interféron-γ, d’interleukine-6 et de facteur de nécrose tumorale-α, et par l’induction de l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) dans le sang et le cerveau, joue un rôle dans la dépression . L’activation de l’IDO réduit le tryptophane plasmatique et la 5-HT cérébrale et augmente les niveaux de catabolites du tryptophane (TRYCAT), tels que les acides quinolinique et picolinique. L’inflammation augmente la sécrétion de CRH et d’ACTH. Les niveaux de cortisol augmentent pour activer la tryptophane 2,3-dioxygénase hépatique, ce qui diminue encore le tryptophane plasmatique et augmente la production de TRYCAT. Les TRYCAT génèrent des ROS, provoquent des dysfonctionnements mitochondriaux et interfèrent avec le métabolisme énergétique. Ils activent aussi puissamment les récepteurs NMDA et induisent des réponses pro-inflammatoires et l’apoptose des neurones. Ces résultats impliquent un déplacement de la déplétion en tryptophane et en 5-HT vers les effets néfastes des TRYCATs. L’IDO lie la neuroinflammation et la neurotoxicité des TRYCATs, qui favorisent conjointement le développement de symptômes dépressifs.
Les stress psychosociaux découlant des événements de la vie peuvent potentiellement induire des augmentations continues des hormones de stress, qui altèrent les mécanismes de rétroaction négative et conduisent à une hyperactivité continue de l’axe HPA. Les cytokines pro-inflammatoires sont également des activateurs potentiels de l’axe HPA, augmentant ainsi la sécrétion de glucocorticoïdes, qui sont des marqueurs de la résistance aux glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes augmentent la voie alternative du tryptophane catalysée par l’IDO et diminuent la quantité de 5-HT disponible dans les synapses en augmentant l’expression du gène du transporteur de sérotonine. L’augmentation prolongée des glucocorticoïdes désensibilise leurs récepteurs sur les cellules immunitaires, comme les macrophages. Une activation des macrophages dans la périphérie et le cerveau s’est produite et des cytokines pro-inflammatoires ont été libérées chez les patients atteints de TDM . Les stress psychosociaux diminuent les niveaux de BDNF et d’autres facteurs neurotrophiques/de croissance, tout en augmentant la concentration de glucocorticoïdes. De multiples voies d’interaction existent entre les fonctions immunitaires pro-inflammatoires, les structures cérébrales et neuronales, les systèmes sérotoninergiques cérébraux et l’axe HPA. L’axe HPA est une composante intégrative clé qui relie les théories biologiques et psychosociales primaires.
Le dysfonctionnement de l’hippocampe, du cervelet, de l’insula, du cortex frontal et du cortex temporal pourrait éventuellement contribuer à la pathogenèse du TDM. Le modèle intégré suppose un coprocesseur polyvalent dont les effets dépendent des centres cérébraux spécifiques auxquels les modules individuels sont connectés. Les modules disparates et les différentes idées sur le TDM soulignent les relations internes entre les différentes hypothèses (figure 2).
Un modèle intégratif simplifié pour la physiopathologie du TDM et les cibles potentielles pour le XYS. a-g Se réfèrent à sept hypothèses majeures pour le TDM. a déplétion en 5-HT, b déficience en neurotrophines, c dysrythmie circadienne, d neuroinflammation, e dysfonctionnement des mitochondries, f hyperactivité HPA, g variation épigénétique, 5-HT 5-hydroxytryptamine, BDNF facteur neurotrophique dérivé du cerveau, IFN-γ interféron γ, TNF-α facteur de nécrose tumorale α, IL-6 interleukine 6, IDO indoleamine 2,3-dioxygenase, TDO tryptophane 2,3-dioxygenase, TRYCATs catabolites du tryptophane, NMDA acide N-méthyl-d-aspartique, GR récepteur des glucocorticoïdes, ACTH hormone adrenocorticotropique, CRH hormone de libération de la corticotropine.