La pathogenèse multifactorielle des maladies auto-immunes a été largement confirmée ; en effet, plusieurs preuves soulignent l’interaction entre les facteurs génétiques et environnementaux dans la détermination du développement de l’auto-immunité . Le rapport de concordance plus élevé entre les jumeaux monozygotes et les jumeaux dizygotes ou d’autres frères et sœurs a confirmé le rôle des facteurs génétiques dans la pathogenèse de nombreuses maladies auto-immunes. Plus récemment, les études d’association à l’échelle du génome ont permis d’identifier plusieurs loci génétiques associés non seulement à la susceptibilité à la maladie, mais aussi à des manifestations cliniques ou à des résultats spécifiques. Les protéines codées par les gènes associés aux maladies auto-immunes sont impliquées dans plusieurs mécanismes inflammatoires, tels que la présentation des antigènes, l’interféron de type I, les récepteurs de type Toll et la signalisation NF-κB, la fonction des cellules B et T, l’apoptose et la clairance des débris cellulaires et des complexes immunitaires. Les variantes génétiques pourraient induire des modifications des protéines, en termes de taux de production et de fonction, avec des changements possibles dans les processus associés. En outre, différentes maladies auto-immunes sont liées aux mêmes modifications génétiques, ce qui suggère une voie génétique partagée vers la perte de tolérance et l’induction de l’auto-immunité.
Le présent numéro spécial comprend 2 revues et 12 articles de recherche, axés sur les aspects liés aux facteurs génétiques dans la détermination de la susceptibilité et du phénotype des maladies auto-immunes. Il est intéressant de noter qu’en plus des maladies auto-immunes classiques, telles que le lupus érythémateux systémique (LES) et le syndrome de Sjögren (SjS), d’autres ont été étudiées, ce qui rend ce numéro spécial encore plus intriguant. En examinant le large spectre de la génétique et de l’auto-immunité, le rôle des allèles HLA-DRB1 a été évalué dans une grande cohorte de patients atteints de différentes maladies auto-immunes, identifiant des associations entre des allèles spécifiques et différentes maladies et la sous-représentation du HLA-DRB13 dans toutes les maladies évaluées. Un article très récent a confirmé ce rôle du HLA-DRB13 en montrant que certains allèles sont associés à une protection contre la PR positive à l’ACPA, mais pas à une protection significative contre l’ACPA chez les personnes sans PR. Ces données indiquent que HLA-DRB13 affecte principalement l’apparition de la PR ACPA-positive chez les individus non-RA positifs à l’ACPA .
En outre, le numéro spécial comprend une évaluation intéressante de l’agrégation familiale des parents au premier degré ainsi qu’une analyse de ségrégation dans les familles présentant des maladies auto-immunes. La polyautoimmunité et le syndrome auto-immun multiple semblent être des traits dépendants, tandis que le sexe, l’âge et l’âge d’apparition sont des facteurs interdépendants qui influencent également l’auto-immunité.
Cinq études ont abordé le rôle des facteurs génétiques dans la susceptibilité et les phénotypes du LED. En particulier, l’association entre les polymorphismes du gène de la sous-unité pi du récepteur de l’acide gamma-aminobutyrique (GABRP), les maladies neurologiques et la susceptibilité au LED a été étudiée, révélant des différences significatives en termes de fréquences des génotypes (rs929763, rs732157 et rs3805455) chez les patients atteints de LED par rapport au groupe témoin. La première preuve du rôle des polymorphismes du modulateur de l’élément répondant à l’AMP cyclique α (CREMα) dans la susceptibilité au LED a été suggérée dans ce numéro. Les protéines CREM sont des membres de la superfamille des protéines à fermeture éclair à leucine des facteurs de transcription nucléaires et agissent comme régulateurs de la transduction du signal médiée par l’AMPc. En partant des preuves démontrant la surexpression de CREMα dans les cellules T de patients atteints de LED, des SNP CREMα spécifiques (rs2295415, rs1057108) semblent être associés à la susceptibilité au LED.
Les facteurs génétiques sont associés non seulement à la susceptibilité au LED, mais aussi à des phénotypes spécifiques de la maladie : les données publiées jusqu’à présent dérivant de l’analyse de petites cohortes, ce qui n’a pas permis d’obtenir des résultats concluants. Il est remarquable que la majorité des études publiées jusqu’à présent sur ce lien se soient concentrées sur l’influence des facteurs génétiques dans la détermination des manifestations rénales. Dans ce numéro spécial, une relation entre les SNP ATG5 et le lupus néphrétique a été suggérée, en utilisant une nouvelle approche de génétique systémique.
En outre, l’expansion des cellules régulatrices B chez les patients atteints de LED est un sujet intriguant. Ce sous-ensemble de cellules, caractérisé par une forte expression de l’IL-10, s’est avéré être augmenté chez les patients atteints de LED et en corrélation avec l’activité de la maladie. Ce résultat suggère que l’expansion de ces cellules pourrait représenter la tentative des réponses immunitaires régulatrices de maintenir l’autotolérance et de supprimer l’activité de la maladie du LED. D’autres maladies auto-immunes systémiques et spécifiques d’organes ont également été liées à des facteurs génétiques. Dans le cas du SjS et de la lymphomagie liée au SjS, la maladie de Sjögren a été liée à des variants génétiques dans le locus du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). De plus, des variants génétiques en dehors du locus CMH, tels que ceux impliquant des gènes de la voie de l’interféron de type I, de la signalisation NF-κB, de la fonction des cellules B et T, et des processus de méthylation, ont également été décrits.
Deux autres études ont évalué les maladies auto-immunes pédiatriques, telles que l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) et l’hépatite auto-immune (AIH). Une association entre le mauvais pronostic des patients atteints d’AJI et le locus du gène TRAF1/C5 a été suggérée, bien que des études plus importantes soient nécessaires pour confirmer ce résultat. En outre, le rôle des polymorphismes IL-13, IL-4RA et HLA-DRB1 dans l’AIH de type I a été évalué, identifiant une association avec des variantes génétiques spécifiques.
Dans une autre maladie du foie, la cholangite sclérosante primaire (CSP), l’expression de l’enzyme sulfotransférase 2A1 (SULT2A1) a été estimée, fondant une modification de l’expression de SULT2A1, probablement liée à l’altération de l’hépatoprotection. En outre, l’analyse des miRNA a suggéré un rôle pour miR-378a-5p dans l’expression de SULT2A1.
Un grand nombre de SNP dans les gènes précédemment associés à la maladie auto-immune cutanée psoriasis en plaques (PS) ont été étudiés dans une large population. La distinction entre le PS de type I (à début précoce, <40 ans) et de type II (à début tardif, ≥40 ans) révèle une association entre le début précoce et les polymorphismes des gènes CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 et HLA-B/MICA. De plus, une association significative entre l’âge au moment de l’apparition des symptômes et les variantes des gènes PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3 et CCHCR1 a également été identifiée. Ces données suggèrent le rôle des facteurs génétiques dans la détermination de l’âge d’apparition chez les patients atteints de psoriasis en plaques.
Une autre maladie auto-immune spécifique d’un organe, l’uvéite, a été étudiée pour l’interaction entre la maladie et le polymorphisme du gène IL-6 et HLA-B27. Une fréquence significativement plus élevée de l’allèle mineur pour rs1800795 chez les patients atteints d’uvéite intermédiaire par rapport aux contrôles a été identifiée, suggérant un rôle de l’IL-6 comme cible thérapeutique chez les patients atteints d’uvéite associée au HLA-B27. Enfin, une étude portant sur 235 probands atteints d’hémochromatose a été réalisée, démontrant la présence d’affections auto-immunes chez un pourcentage élevé de sujets, la thyroïdite de Hashimoto étant la plus répandue. En conclusion, le présent numéro spécial apporte des données intéressantes concernant les facteurs génétiques associés à différentes maladies auto-immunes systémiques et spécifiques d’organes, en évaluant l’impact génétique à la fois sur la susceptibilité à la maladie et sur les phénotypes de la maladie. De toute évidence, il est urgent de mener d’autres études sur de grandes cohortes afin d’élargir nos connaissances, car on estime qu’à l’heure actuelle, seuls 15 % des facteurs génétiques contribuant à la prédisposition aux maladies auto-immunes ont été identifiés. En outre, outre les études d’association génétique, des analyses fonctionnelles visant à dévoiler le rôle mécaniste de chaque facteur devraient être réalisées. Les nouvelles techniques, notamment les études de séquençage de nouvelle génération, contribueront et élargiront encore notre compréhension de la base génétique de l’auto-immunité.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone
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