Hesse-Darmstadt était un membre de la Confédération du Rhin de Napoléon pendant les guerres napoléoniennes. En expansion rapide pendant les médiations, Hesse-Darmstadt est devenu un amalgame de petits États allemands, comme l’Électorat de Cologne. Le patchwork juridique de l’État a culminé dans un décret publié le 1er octobre 1806 par Louis Ier. Les anciens domaines territoriaux ont été abolis, ce qui a transformé la Hesse-Darmstadt « d’une mosaïque de fragments patrimoniaux en une monarchie absolue centralisée ». Le duché de Westphalie, que Hesse-Darmstadt avait reçu en 1803, est cédé au Royaume de Prusse lors du Congrès de Vienne. Cependant, Hesse-Darmstadt fut compensé par un certain nombre de territoires sur la rive occidentale du Rhin, dont l’importante forteresse fédérale de Mayence.
Le Landgraviat voisin de Hesse-Kassel avait soutenu la Prusse contre Napoléon et fut absorbé par le Royaume de Westphalie. Au Congrès de Vienne, la Hesse-Kassel fut rétablie sous le nom d’Electorat de Hesse. Pour distinguer les deux États hessois, le grand-duché change de nom et devient le Grand-Duché de Hesse et par le Rhin (en allemand : Großherzogtum Hessen und bei Rhein) en 1816.
En 1867, la moitié nord du Grand-Duché (Haute-Hesse) fait partie de la Confédération d’Allemagne du Nord, tandis que la moitié du Grand-Duché au sud du Main (Starkenburg et Hesse rhénane) reste en dehors. En 1871, il devient un État constitutif de l’Empire allemand. Le dernier grand-duc, Ernst Ludwig (petit-fils de la reine Victoria et frère de l’impératrice Alexandra de Russie), est chassé de son trône à la fin de la Première Guerre mondiale, et l’État est rebaptisé État populaire de Hesse (Volksstaat Hessen).
Après la Seconde Guerre mondiale, la majorité de l’État se combine avec Francfort-sur-le-Main, la région de Waldeck (province du Rhin) et l’ancienne province prussienne de Hesse-Nassau pour former le nouvel État de Hesse. Sont exclus le district de Montabaur de Hesse-Nassau et la partie de Hesse-Darmstadt sur la rive gauche du Rhin (Hesse rhénane), qui fait partie du Land de Rhénanie-Palatinat. (Bad) Wimpfen – une exclave de Hessen-Darmstadt – fait partie du Bade-Wurtemberg, dans le district de Sinsheim. Après un plébiscite le 29 avril 1951, Bad Wimpfen a été transféré du district de Sinsheim à celui de Heilbronn. Ce changement pour Heilbronn a été effectué le 1er mai 1952.