Intoxication par les inhibiteurs calciques

Bulletin (janvier – mars 2000 Vol.8 No.1.)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ : กินยา verapamil (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน : 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง tachycardie ventriculaire sensible au vérapamil กับ Wolffe-Parkinson-White รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย vérapamil (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา vérapamil ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต : เป็น tachycardie ventriculaire มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย : T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, BP 80/50 –> 100/70 mmHg Conscient, autres dans les limites normales
LABORATOIRE : NFS : Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10.580/103 cellules/mm3 (N 47%, L 42%), plaquettes 340.000/103 cellules/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, glucose plasmatique 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L ECG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น complexe QRS large tachycardie fréquence ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น arrêt sinusal avec accélération du rythme jonctionnel และมี onde delta ได้ให้ gluconate de calcium 10% 10 มล. ECG เปลี่ยนเป็น rythme sinusal normal ต่อมาเกิด rythme jonctionnel อีกและเปลี่ยนเป็น rythme sinusal normal กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-White ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก vérapamil ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม inhibiteurs calciques โดยมี hypotension transitoire légère และ rythme jonctionnel ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ arrêt sinusal ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น rythme sinusal normal ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

bloqueurs des canaux calciques (CCB) เป็นยาที่ใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก CCBs แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ – กลุ่ม phénylalkylamines ได้แก่ vérapamil – กลุ่ม dihydropyridines ได้แก่ nifédipine – กลุ่ม benzothiazines ได้แก่ diltiazem นอกจากนี้ยังมี CCBs ที่อาจเรียกเป็น second generation ที่ออกฤทธิ์ selective ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCBs เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipine, nicardipine, nitrendipine ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม dihydropyridines ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี biodisponibilité orale ประมาณ 15-30% เพราะมี premier-effet de premier passage ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipine ที่มี biodisponibilité orale ประมาณ 60-70% CCBs มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90% มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น métabolites inactifs และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCBs ยังมีในรูปของ comprimé à libération lente ซวโมง ยา CCBs ยังมีในรูปของcomprimé à libération lente ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bézoards อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCBs จะไปขัดขวาง tension-Canal calcique lent dépendant du voltage ทำให้ calcium extracellulaire ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ calcium intracellulaire โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (influx) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น stimulateur cardiaque ทำให้เกิด impulsion électrique ดังนั้น CCBs จะไปขัดขวาง phase 0 dépolarisation และ phase 2 plateau พบว่า CCBs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alpha-adrénergique อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCBs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vasodilatation) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-noeud และ AV-node เกิดเป็น bradyarrhythmias และ bloc de conduction nodal
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (dépression de la contractilité du myocarde) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ

ยา CCBs ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม dihydropyridines มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป comprimés à libération lente จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCBs ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradycardie, asystolie, bloc de conduction AV, rythme idioventriculaire, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี acidose métabolique ที่เป็น acidose lactique จาก faible perfusion tissulaire, hyperglycémie จากการลดการหลั่งอินสุลิน
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (surveillance de l’ECG) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (dépistage) จะตรวจไม่พบ CCBs แต่สามารถตรวจหาระดับ CCBs ในเลือด เช่น verapamil, diltiazem และ nifédipine ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCBs ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการและอาการแสดงทางระบบหัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ pompe à ballonnet intraaortique สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropine หรือ isoprotérénol ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ stimulation cardiaque การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย répétition-dose répétée de charbon actif สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก comprimés à libération lente สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน irrigation complète de l’intestinà libération lente ให้พิจารณาทำ irrigation de l’intestin entier และเนื่องจาก CCB มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ hémodialyse และ/หรือ hémofiltration จึงไม่น่าได้ประโยชน์ การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10% de chlorure de calcium (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ Gluconate de calcium à 10% (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ hypercalcémie ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glucagon ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ dépression myocardique จากการเป็น พิษของ verapamil, nifédipine และ diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า glucagon จะจับกับ catécholamine-independent receptor และ กระตุ้น adényl cyclase ให้สร้าง AMPc intracellulaire เพิ่มขึ้น ทำให้มี flux calcique เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง canal calcique นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopyridine เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก vérapamil โดยที่ 4-aminopyridine มีฤทธิ์เพิ่ม influx de calcium และลด influx de potassium
เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Empoisonnement dû aux antagonistes du calcium : Experience with verapmil, diltiazem and nifedipine. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blokcer overdose : Toxicité et traitement. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Treating overdose with calcium channel blockers. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained release verapamil. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Infusion de calcium pour inverser les effets indésirables du vérapamil intraveineux. JAMA 1983 ; 249:3212-3.

.