Otis est diplômé de Harvard en 1743 et se hisse au sommet de la profession juridique de Boston. En 1760, il reçoit une nomination prestigieuse en tant qu’avocat général de la Cour de l’Amirauté. Il démissionne cependant rapidement lorsque le gouverneur Francis Bernard ne parvient pas à nommer son père au poste promis de juge en chef de la plus haute juridiction de la province ; le poste revient à l’opposant de longue date d’Otis, Thomas Hutchinson.
Dans l’affaire Paxton v. Gray de 1761, un groupe d’hommes d’affaires de Boston indignés, dont Ezekiel Goldthwait, engage Otis pour contester la légalité des » writs of assistance » devant la Cour supérieure, prédécesseur de la Cour suprême judiciaire du Massachusetts. Ces brefs permettaient aux autorités d’entrer dans n’importe quel domicile sans préavis, sans cause probable et sans raison donnée.
Otis se considérait comme un sujet loyal à la Couronne, pourtant il a plaidé contre les brefs d’assistance dans une oraison de près de cinq heures devant un public choisi à la State House en février 1761. Son argument n’a pas eu gain de cause, mais il a galvanisé le mouvement révolutionnaire. John Adams s’en souvient des années plus tard : « Otis était une flamme de feu ; avec une promptitude d’allusions classiques, une profondeur de recherche, un résumé rapide des événements et des dates historiques, une profusion d’autorités juridiques. » Adams a fait la promotion d’Otis comme un acteur majeur dans l’avènement de la Révolution. Adams a déclaré : « J’ai été jeune et maintenant je suis vieux, et je dis solennellement que je n’ai jamais connu un homme dont l’amour de la patrie était plus ardent ou sincère, jamais un qui ait autant souffert, jamais un dont les services pendant 10 ans de sa vie aient été aussi importants et essentiels à la cause de son pays que ceux de M. Otis de 1760 à 1770 ». Adams affirmait que « l’enfant de l’indépendance était alors et là né, chaque homme d’un immense auditoire bondé me paraissait partir comme je l’ai fait, prêt à prendre les armes contre les writs d’assistance. »
Otis élargit son argument dans un pamphlet publié en 1765 pour affirmer que les writs généraux violaient la constitution britannique renvoyant à la Magna Carta. Le texte de son discours de 1761 a été largement enrichi par Adams à plusieurs reprises ; il a été imprimé pour la première fois en 1773 et sous des formes plus longues en 1819 et 1823. Selon James R. Ferguson, les quatre tracts qu’Otis a écrits en 1764-65 révèlent des contradictions et même une confusion intellectuelle. Otis est le premier leader de l’époque à développer des théories américaines distinctives du constitutionnalisme et de la représentation, mais il s’appuie sur des vues traditionnelles de l’autorité parlementaire. Il a refusé de suivre la direction logique de sa théorie du droit naturel en s’éloignant du radicalisme, selon Ferguson, qui estime qu’Otis semble incohérent. Samuelson, en revanche, soutient qu’Otis doit être considéré comme un penseur politique pratique plutôt qu’un théoricien, et que cela explique pourquoi ses positions ont changé au fur et à mesure qu’il s’adaptait aux réalités politiques modifiées et exposait les dilemmes constitutionnels de la représentation parlementaire coloniale et de la relation entre la Grande-Bretagne et les colonies d’Amérique du Nord.
Certains universitaires ont noté l’opinion d’Otis en faveur d’un tribunal ou d’un juge ayant pour devoir d’examiner et d’annuler une loi contraire à la constitution écrite en vigueur. Dans l’affaire Writs, Otis a déclaré que « Un acte contraire à la constitution est nul….. et si un acte du Parlement devait être fait….. les tribunaux exécutifs doivent faire passer de tels actes en désuétude. »
Otis ne s’est pas identifié comme un révolutionnaire ; ses pairs, eux aussi, le considéraient généralement comme plus prudent que l’incendiaire Samuel Adams. Otis a parfois déconseillé la violence collective des radicaux et s’est opposé à la proposition d’Adams d’une convention de toutes les colonies ressemblant à celle de la Glorieuse Révolution de 1688. Pourtant, en d’autres occasions, Otis surpassa Adams pour ce qui est de soulever les passions et d’exhorter les gens à l’action. Il appela même ses compatriotes aux armes lors d’une assemblée municipale le 12 septembre 1768, selon certains comptes rendus.