Avant d’exposer les raisons pour lesquelles l’idée du gène économe est fausse, je vais préciser ce qu’est un gène économe et comment, selon l’hypothèse, ils étaient autrefois avantageux. Un gène économe se traduit par un phénotype qui est « …exceptionnellement efficace dans l’absorption et/ou l’utilisation de la nourriture ».1 Il est suggéré que notre environnement historique a été ponctué de périodes de famine. Prentice9, par exemple, a déclaré que « la famine a toujours été une pression sélective sur les populations humaines » et Chakravarthy et Booth12 ont affirmé qu' »il n’était pas inhabituel pour nos ancêtres de connaître des périodes de festin (pendant l’abondance de la nourriture) entrecoupées de périodes de famine… » Prentice16 a détaillé de nombreux cas de famines historiques comme preuve directe. Compte tenu de ce scénario d’alternance de festins et de famines, Prentice17 a suggéré que » … les adaptations qui permettent à un organisme d’accumuler rapidement des graisses en période d’excédent de nourriture auraient un avantage de survie dans les périodes réciproques de… famine « . À la suite de Neel1, on suppose que ces gènes agissent par le biais d’une sélection sur la prise alimentaire. Les effets sur les dépenses ne sont pas écartés mais considérés comme moins probables.16 Il est suggéré que les gènes économes sont sélectionnés positivement dans l’environnement historique de festin et de famine parce que pendant les périodes de festin, ils font grossir les gens. Cette graisse fournit l’énergie nécessaire aux individus pour survivre lors des famines ultérieures. Comme l’indique Neel1, « par la suite, pendant les famines, les individus ayant le génotype « économe » auraient un avantage de survie parce qu’ils s’appuient sur une énergie plus importante, stockée auparavant, pour maintenir l’homéostasie, tandis que ceux qui n’ont pas le génotype « économe » seraient désavantagés et auraient moins de chances de survivre ». L’accent a donc été mis initialement sur l’amélioration de la survie, mais un deuxième avantage, noté plus tard, était que les gènes économes pouvaient également maintenir la fécondité en cas de famine. Comme l’indique Prentice16, « …cette sélection aurait été médiée par la suppression de la fécondité ainsi que par la mortalité réelle » (voir également Wells18). Dans un environnement caractérisé par le festin et la famine, les gènes économes sont supposés être sélectionnés positivement en raison des avantages de survie et de fécondité conférés par la graisse déposée entre les famines. Dans la société moderne, où il y a une abondance perpétuelle de nourriture, ces gènes préparent leurs détenteurs à des famines qui ne se matérialisent jamais, et la conséquence est une obésité généralisée.
Pourquoi cet argument est imparfait
Haldane25 a été parmi les premiers à développer un traitement quantitatif de l’espérance de la propagation d’un allèle mutant dominant avantageux (A) par rapport à l’allèle alternatif (a). Étant donné un avantage sélectif (k) de seulement 0,001, c’est-à-dire une augmentation de la survie ou de la fécondité de seulement 0,1 % pour les porteurs de l’allèle A par rapport à l’homozygote « aa », le nombre de générations nécessaires pour que l’allèle A se propage de 1 % des loci de la population à 99 % a été calculé comme étant de 16 500 générations. Les humains modernes ont évolué à partir d’ancêtres hominidés en Afrique il y a environ 2 millions d’années. Avec un temps de génération d’environ 20-30 ans, cela équivaut à environ 100 000-70 000 générations. Par conséquent, si des mutations avantageuses (A) dans des gènes économes potentiels se produisaient au hasard tout au long de cette période, et que ces gènes procuraient un avantage sélectif supérieur à 0,1 %, alors la majorité de ces gènes (environ 80 %) seraient fixés à une prévalence de >99 %. Les 20 % de mutations restantes se seraient produites au cours des 16 500 dernières générations et n’auraient pas encore atteint une prévalence de >99 %. Si l’idée du gène économe est correcte, nous devrions tous avoir hérité de mutations avantageuses dans les gènes économe, et si ces mutations provoquent l’obésité, comme le suggère l’hypothèse, nous devrions tous être obèses. Pourtant, même aux États-Unis, seuls 20 à 30 % des individus sont obèses.26, 27 En effet, 30 % des Américains ne sont même pas en surpoids et résistent à la prise de poids.28
Une solution potentielle à ce problème de l’hypothèse du gène économe pourrait être que la famine a été un facteur d’évolution des gènes économe pendant une période beaucoup plus courte. Les partisans de l’idée du gène économe ont des opinions divergentes sur cette question. Chakravarthy et Booth12 sont d’avis que toute la sélection pour les gènes économes s’est produite avant le Néolithique. Cela correspond à la déclaration de Prentice16 selon laquelle « la famine a toujours été une caractéristique sélective des populations humaines ». En revanche, Prentice17 soutient que la famine n’a été une force sélective que depuis que nous avons développé l’agriculture, il y a 12 000 ans. Comme nous l’avons expliqué plus haut, si la sélection positive avait agi sur les gènes économes pendant 70 000 à 100 000 générations, nous serions tous gros. Qu’en est-il de l’idée alternative selon laquelle la famine n’a sélectionné les gènes économes qu’au cours des 12 000 dernières années (400-600 générations) ? Il est clair que tout gène qui n’offrirait qu’un avantage sélectif (k) de 0,001 n’aurait aucune chance de se propager sur cette période : auquel cas nous serions tous minces.
Une autre façon d’aborder ce problème est de retourner la question et de se demander quelle valeur sélective serait nécessaire pour qu’un allèle se propage à 30% de la population sur 600 générations ? (c’est-à-dire pour produire l’obésité chez 30% des individus). La modélisation de la propagation des allèles dominants suggère que k devrait être d’environ 0,03 pour générer un changement d’allèle de 1 à 30% en 600 générations. C’est-à-dire une différence de survie ou de fécondité de 3% entre les porteurs homozygotes ou hétérozygotes de l’allèle A et les porteurs homozygotes aa à chaque génération. Dans la suite de cet article, j’argumenterai que la différence de survie ou de fécondité par génération entre les sujets obèses et non obèses, conséquence de l’exposition à la famine, est insuffisante pour générer le fond génétique observé de l’épidémie actuelle.
Les périodes d’insécurité alimentaire sont relativement courantes et se sont produites historiquement environ une fois par décennie.29, 30 Ces périodes, cependant, sans mortalité sont sans importance pour la sélection génétique. Les famines, avec une mortalité importante, ont été relativement rares. Les enquêtes démographiques suggèrent que les famines se produisent environ une fois tous les 150 ans (Dupaquier31 et Ho32), c’est-à-dire environ une fois toutes les 5 à 7 générations. Si les famines fournissaient la force sélective, chaque famine devrait impliquer une différence de mortalité entre les porteurs des allèles A et a environ 5 à 7 fois supérieure à la valeur critique k par génération de 0,03. La différence de mortalité entre les obèses (porteurs de l’allèle AA ou Aa) et les maigres (porteurs de l’allèle aa) pendant une famine devrait être comprise entre 15 et 21%.
Il est fréquemment suggéré que la mortalité due aux famines se situe entre 20 et 60%. Cependant, les estimations de l’impact de la famine sur la mortalité sont couramment exagérées, souvent en confondant les effets de la mortalité avec l’émigration. Les famines plus récentes, pour lesquelles les archives sont mieux tenues, suggèrent que la mortalité normale pendant les famines pluriannuelles, même prolongées, dépasse rarement 10 % de la population (voir les références Speakman22, 23). Par exemple, la Figure 1a montre la mortalité pendant la famine chinoise du » grand bond en avant » entre 1958 et 1960 dans les six districts autour de WuHu dans l’Anhui.33 Ces données sont particulièrement utiles car les restrictions de mouvement pendant cette famine signifient que la mortalité n’est pas confondue avec l’émigration. La mortalité totale au cours des deux principales années de famine (1959 et 1960) était de 12,1%, mais la mortalité avant et après la famine était en moyenne de 1,2% par an, donc 9,7% au total pourraient être directement attribuables à la famine. Les registres sont disponibles pour de nombreuses famines et un schéma similaire se dégage. Le niveau de mortalité signalé (à 5-12%) est en deçà de l’augmentation de 15-21% de la mortalité nécessaire pour sélectionner les gènes économes.
Mortalité annuelle (a) et taux de natalité (b) à WuHu, province d’AnHui, Chine entre 1956 et 1965. La famine du « grand bond en avant » représentée par la barre a commencé au milieu de 1958 et a duré jusqu’à la fin de 1960. Données tirées des tableaux de St Clair et al.33
Bien que les taux de mortalité dans les famines ne semblent pas assez élevés pour sélectionner les gènes économes, la différence entre la mortalité observée pendant les famines de 5-12% et la mortalité requise entre les porteurs et les non-porteurs du génotype économe de 15-21% n’est pas si grande, et peut-être dans la fourchette d’erreur de ces deux chiffres. Cependant, si nous faisons l’hypothèse généreuse que ces chiffres correspondent réellement, absolument toute la mortalité pendant les famines devrait tomber sur les porteurs de l’allèle « aa » non économe. Tous les sujets obèses porteurs des génotypes économes Aa ou AA devraient être totalement épargnés par la mortalité. L’hypothèse du gène économe suggère que les porteurs des « gènes économe » survivent parce qu’ils déposent de la graisse entre les famines. Cette hypothèse implique que le principal facteur de mortalité due à la famine est l’épuisement des réserves d’énergie, c’est-à-dire la famine, et que les personnes plus grosses épuisent leurs réserves plus lentement. Les données sur la mortalité due aux famines montrent cependant de manière concluante que la majorité des individus, pendant la majorité des famines, ne meurent pas de faim (par exemple, références 34, 35, 36, 37). Il y a quelques exceptions où la famine est la principale cause de décès, mais il semble que ce soit des famines inhabituelles sur de petites îles.38 La plupart des gens, dans la plupart des famines, meurent de maladies, en particulier du choléra et de la typhoïde, et de troubles comme la diarrhée.
Les causes de la mortalité due à la famine sont prévisiblement complexes. Cependant, un facteur important pour lequel les gens contractent ces maladies et ces troubles pendant les famines est, en partie, parce qu’ils ont faim, ce qui les oblige à faire des choix désastreux dans leur sélection de nourriture. Les gens mangent régulièrement des charognes et des cadavres en décomposition, et ces habitudes augmentent considérablement la probabilité de problèmes gastro-intestinaux comme la diarrhée. Les conditions sanitaires sont généralement dégradées et les réserves d’eau sont souvent contaminées. Il en résulte des conditions propices à la propagation du choléra39 et de la typhoïde. La rougeole et le typhus (par exemple, Raoult et al.40) sont également fréquents chez les victimes de la famine. Compte tenu des raisons pour lesquelles la plupart des gens meurent dans les famines, il semble peu probable que cette mortalité soit entièrement biaisée en faveur des sujets initialement maigres, épargnant complètement les obèses.
On pourrait faire valoir que, bien que la cause ultime du décès soit normalement la maladie, la mortalité pourrait tout de même être biaisée en faveur des individus maigres. Cela s’explique par le fait que les personnes maigres sont plus proches de la famine, et peuvent donc faire des choix alimentaires moins bons en cas de désespoir, et qu’elles peuvent avoir un système immunitaire moins performant, ce qui les rend plus sensibles aux maladies. Certaines données confirment ce point de vue, car l’émaciation sévère est un facteur prédictif du risque de maladie et de mortalité chez les victimes de la famine (Lindtjorn et al.41 et Collins et Myatt42). L’indice de masse corporelle (IMC) n’est pas un bon prédicteur du risque de mortalité car l’odème de la famine gonfle souvent l’IMC.42
La relation entre l’émaciation et le poids ou l’adiposité initiale n’est cependant pas claire – et des facteurs tels que l’âge, le statut social, le sexe et l’agressivité compétitive peuvent être des facteurs plus importants de l’émaciation que la condition corporelle initiale (par exemple, l’hypothèse du droit à la mortalité due à la famine ; Sen43). Malheureusement, nous ne disposons pas de données sur une population d’individus dont la masse grasse (ou même l’IMC) a été mesurée avant la famine, ni d’indications sur la manière dont ces différences se traduisent en termes de survie à la famine. Cependant, nous disposons de nombreuses données sur les décès pendant la famine, et les schémas se répètent dans presque toutes les famines pour lesquelles nous disposons de données. Les personnes qui meurent sont les enfants de moins de 10 ans et les personnes âgées de plus de 40 ans.44, 45, 46, 47 En ce qui concerne les personnes âgées de plus de 40 ans, elles auront, dans la plupart des cas, déjà transmis leurs gènes ; leur mortalité ne pourrait donc avoir que des effets indirects, influençant peut-être la probabilité de mortalité chez leurs enfants ou petits-enfants, en raison de l’absence de soins prolongés. De plus, il est impossible que la mortalité des enfants de moins de 10 ans ait été biaisée en faveur des maigres par rapport aux obèses, car l’obésité infantile était pratiquement inconnue dans toutes les populations jusqu’à très récemment.
Résumé des effets des gènes économes sur la mortalité
En résumant les arguments ci-dessus, si l’on adopte la position adoptée par Prentice17 selon laquelle la sélection favorisant les gènes économes n’a eu lieu que pendant les 12 000 dernières années, les niveaux de mortalité pendant les famines et la démographie de cette mortalité ne fournissent pas une force sélective suffisante pour favoriser la propagation des gènes économes dans 30% de la population. Cela nous laisse avec plusieurs alternatives. Premièrement, la proposition de Chakravarthy et Booth12 selon laquelle les famines remontent à l’aube du genre Homo est peut-être correcte, mais dans ce cas, nous aurions tous hérité de gènes d’économie et serions tous obèses, ce qui n’est manifestement pas le cas. Deuxièmement, la mortalité pendant les famines n’est peut-être pas le facteur important. Les obèses ne meurent peut-être pas plus fréquemment pendant les famines, mais ils peuvent être en mesure de continuer à se reproduire et, par conséquent, bénéficier d’un avantage en matière de fécondité. Troisièmement, il se peut que cette idée soit erronée et que le fondement génétique de l’épidémie d’obésité soit dû à un processus complètement différent. J’ai argumenté ailleurs pour cette troisième possibilité.24 Je conclurai cet article en considérant la suggestion alternative selon laquelle ce sont les différences de fécondité entre les sujets obèses et les sujets maigres pendant la famine qui fournissent la pression sélective pour les gènes économes, et j’élaborerai ensuite sur le processus alternatif présenté précédemment.
Famine et fécondité
La suggestion selon laquelle les personnes obèses conservent une fécondité plus élevée pendant la famine a beaucoup d’avantages. La suggestion est que les niveaux de graisse corporelle ont des implications importantes pour la fonction reproductive, et que lorsque la graisse corporelle tombe en dessous d’un niveau critique, les fonctions reproductives sont arrêtées.48, 49, 50 Les personnes obèses qui entrent dans une famine atteindraient en théorie ce seuil de condition reproductive soutenue plus tard, et conserveraient par conséquent la fécondité plus longtemps. Les preuves que les famines ont des effets profonds sur la fécondité sont beaucoup plus solides que les faibles preuves concernant les effets sur la mortalité résumées ci-dessus. Par exemple, la figure 1b montre la fécondité pendant la famine du « grand bond en avant » en Chine pour la même région que les statistiques de mortalité de la figure 1a.33 Le taux de natalité avant la famine de 1956-1958 est en moyenne de 36 naissances pour 1000 personnes, mais pendant les années de famine de 1959 et 1960 et l’année suivante de 1961, il tombe à 21,0, 8,6 et 11,1 naissances pour 1000 personnes, respectivement (en moyenne seulement 13 naissances pour 1000). Ce niveau de fécondité est inférieur de 60% à celui d’avant la famine. Si cette fécondité était biaisée vers les individus qui, avant la famine, étaient obèses, les porteurs obèses d’un allèle ‘A’ économe auraient facilement un avantage sélectif suffisant pour la propagation des gènes économe au cours des 10 000 ans depuis l’aube de l’agriculture (k=0,15-0,21).
Cependant, il y a un problème avec ce calcul. Après la famine, le taux de natalité ne revient pas au taux d’avant la famine de 36 naissances par an, mais fait un bond jusqu’à environ 50 naissances par an, et ce taux élevé se maintient au moins pendant les 4 années pour lesquelles des enregistrements sont rapportés par St Clair et al.33 Cet effet de rebond après la famine compense complètement la fécondité réduite pendant les années de famine. Si l’on considère une fenêtre de fécondité moyenne, qui s’étend sur la période de la famine et les années qui suivent immédiatement la famine, l’effet résultant de la famine sur la fécondité est pratiquement nul. Dans le cas de la famine à WuHu (Figure 1b), la fécondité moyenne entre 1956 et 1958 était de 35,6 naissances par an pour 1000 personnes, et entre 1959 et 1965 de 34,8 (t=0,1, P=0,92). Il pourrait s’agir d’une incidence isolée où les changements de fond dans le mode de vie de la population ont conduit à des taux de natalité élevés au fil du temps, mais des études portant sur plusieurs famines différentes révèlent des effets similaires. Par exemple, les taux de conscription dans l’armée néerlandaise des hommes de 18 ans issus de familles exerçant des métiers manuels, 18 ans après la famine hivernale néerlandaise de 1944-1945 (Figure 2), montrent une baisse du recrutement, qui correspondrait à une chute des conceptions pendant la famine, suivie d’une augmentation du recrutement correspondant à la période suivant immédiatement la famine.51 Ces changements n’ont pas été observés dans les régions adjacentes du pays qui n’ont pas connu la famine (Figure 2). L’effet net de la famine, en tenant compte non seulement de la baisse de la fécondité pendant la famine mais aussi de la reprise post-famine, est à nouveau pratiquement nul. Les petites différences dans la fécondité globale, même si elles sont biaisées vers les personnes obèses, sont insuffisantes pour sauver l’hypothèse du gène économe.
Nombre de personnes intronisées dans l’armée néerlandaise à l’âge de 18 ans en fonction du mois de naissance, provenant d’une zone exposée à la famine hivernale néerlandaise (cercles remplis) et d’une zone épargnée par la famine (cercles ouverts). La famine indiquée par la barre a commencé en novembre 1944 et a duré jusqu’en mai 1945. Données interpolées à partir des graphiques de Stein.51
L’argument de la fécondité pose plusieurs autres problèmes. Des preuves suggèrent que le stimulus provoquant l’arrêt du système reproductif n’est pas réellement les niveaux absolus de graisse corporelle, mais l’expérience immédiate du déséquilibre énergétique et de l’état d’oxydation du carburant intracellulaire.52, 53 L’infertilité de famine affecte donc probablement les personnes obèses autant que les personnes maigres, car elles sont toutes deux exposées à un déséquilibre énergétique négatif sévère. En outre, la diminution de l’activité reproductive reflète également, en partie, l’évolution des conditions sociales. Par exemple, les couples sont souvent séparés pendant de longues périodes lors de famines, car l’un des partenaires part à la recherche de nourriture. Il est peu probable que ces facteurs sociaux soient biaisés par rapport à la condition physique. En outre, des preuves suggèrent que l’obésité a des effets négatifs sur les performances de reproduction à la fois dans les modèles animaux54 et chez les humains.55, 56, 57, 58 Même s’il y avait un biais dans la fécondité vers les individus obèses pendant les famines, cela serait probablement compensé par les effets néfastes de l’obésité entre les famines, qui s’étendent sur des périodes beaucoup plus longues.
Considérons toutefois que j’ai tort. Imaginons que les famines aient provoqué la sélection de gènes économes et que mes interprétations des niveaux et des schémas de mortalité et de fécondité liés aux famines soient erronées. Comment pourrions-nous tester cette idée directement ? La façon la plus simple de tester l’hypothèse du « gène économe » est d’examiner les niveaux d’obésité parmi les populations dans les périodes entre les famines. S’il y a eu une sélection pour les « gènes économes », alors une population porteuse de ces gènes doit devenir obèse entre deux famines. Si elle ne présente pas de phénotype obèse, il est impossible de voir comment elle pourrait tirer un avantage de son génotype économe. L’avantage d’avoir des gènes économes dans toutes les formulations de l’hypothèse publiées à ce jour est que les individus entre les famines deviennent gros.
J’ai précédemment résumé certaines données sur l’état corporel des communautés modernes de chasseurs-cueilleurs et d’agriculture de subsistance (par exemple, références59, 60, 61, 62, 63) montrant qu’entre les famines, ces personnes ne deviennent pas grosses22, 23 Cependant, on pourrait avancer l’argument que ce ne sont pas les bonnes populations à étudier car ces sociétés n’ont jamais développé d’agriculture organisée et n’ont donc jamais été exposées à de » vraies famines » sensu.17 L’absence d’augmentation de l’adiposité dans ces populations pourrait donc en fait soutenir une interprétation selon laquelle la famine et la sélection de gènes économes ne se sont produites qu’au cours des 12 000 dernières années dans les sociétés qui ont développé l’agriculture. Cependant, si l’on examine les niveaux historiques d’obésité (avant la récente épidémie) dans les sociétés qui ont développé l’agriculture, pendant les périodes entre les famines, on trouve le même schéma. Par exemple, aux États-Unis, à la fin des années 1890, les niveaux d’obésité n’étaient que d’environ 3 %64 ; pourtant, ces populations n’avaient pas connu de famine depuis 1816, ce qui laissait amplement le temps aux individus exprimant un génotype économe d’utiliser leurs gènes pour déposer un stock de graisse important.