La maladie de Hailey-Hailey résulte de mutations du gène ATP2C1. Ce gène fournit des instructions pour produire une protéine appelée hSPCA1, que l’on trouve dans de nombreux types de cellules. La protéine hSPCA1 aide les cellules à stocker le calcium jusqu’à ce qu’elles en aient besoin. Le calcium a plusieurs fonctions essentielles dans les cellules, notamment la régulation de la croissance et de la division cellulaires (prolifération) et l’aide à l’adhésion des cellules les unes aux autres (adhésion cellulaire). La protéine hSPCA1 semble être particulièrement importante pour le fonctionnement normal des cellules appelées kératinocytes, qui se trouvent dans la couche externe de la peau (l’épiderme). Outre la prolifération et l’adhésion, la régulation du calcium dans les kératinocytes joue un rôle important dans la fonction de barrière de la peau, qui aide à empêcher les envahisseurs étrangers tels que les bactéries d’entrer dans le corps.
Les mutations du gène ATP2C1 réduisent la quantité de protéine hSPCA1 fonctionnelle dans les cellules. Cette anomalie altère la capacité des cellules à stocker normalement le calcium. Pour des raisons inconnues, ce stockage anormal du calcium affecte davantage les kératinocytes que les autres types de cellules. La régulation anormale du calcium altère de nombreuses fonctions cellulaires, notamment l’adhésion cellulaire. En conséquence, les kératinocytes n’adhèrent pas fermement les uns aux autres, ce qui rend l’épiderme fragile et moins résistant aux traumatismes mineurs. Comme la peau est facilement endommagée, elle développe des zones crues et boursouflées, en particulier dans les plis cutanés où il y a de l’humidité et de la friction. En outre, une régulation anormale du calcium perturbe la fonction de barrière de la peau, la rendant plus sensible aux infections. Cependant, on ne sait pas exactement comment une réduction de la fonction de la protéine hSPCA1 affecte la barrière cutanée, et comment son altération est impliquée dans la maladie de Hailey-Hailey.