Maladie de Machado-Joseph (ataxie spinocérébelleuse de type 3)
Cliniquement, la MJD présente une ressemblance significative avec les SCA1 et SCA2. Elle a un âge de début similaire dans les troisième et quatrième décennies de la vie et a une évolution similaire. L’analyse d’un grand nombre de patients atteints de MJD suggère qu’en plus de l’ataxie, le tableau clinique peut inclure des caractéristiques parkinsoniennes proéminentes chez certains patients, ou des signes significatifs du motoneurone supérieur et des signes liés à des lésions des cellules de la corne antérieure et des neurones sensoriels. Des saccades lentes peuvent se produire mais généralement à des stades plus tardifs.
Des études classiques sur des tissus autopsiés de MJD diagnostiqués cliniquement, avant la délimitation moléculaire, ont rapporté un schéma de lésions du SNC quelque peu différent de celui des autres SCA (Sequeiros et Coutinho, 1993). Les tissus provenaient de familles dont il a été confirmé ultérieurement qu’elles présentaient la mutation MJD. Contrairement à d’autres ACS, les neurones de Purkinje du cervelet étaient relativement préservés (figure 5.9), de même que les neurones de l’olivier inférieur (figure 5.10). La déplétion des neurones était manifeste dans les noyaux dentés cérébelleux, le pallidum, la substantia nigra (Fig. 5.11), les noyaux pontins, les noyaux rouges, divers noyaux de nerfs crâniens tels que les noyaux oculomoteur, trochléaire, du XIIe nerf et vestibulaire (Fig. 5.12 ; Rüb et al., 2004), les cellules de la corne antérieure de la moelle épinière et les neurones de la colonne de Clarke (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). Les chercheurs ont décrit des sphéroïdes neuronaux dans les noyaux gracile et cunéiforme. De nombreux trajets de la substance blanche associés, tels que les lemnisci médians, les trajets spinocérébelleux et les colonnes dorsales, présentaient des changements dégénératifs.
Fig. 5.9. Cervelet, MJD (SCA3). Les neurones de Purkinje sont régulièrement espacés, séparés par des astrocytes de Bergmann. Le décrochage de ces gros neurones est beaucoup moins apparent que dans le SCA1. H&E, faible grossissement.
Fig. 5.10. Médulla, MJD (SCA3). Des neurones régulièrement distribués se trouvent dans les ondulations du noyau olivaire inférieur dans la médulla ventrale. LFB/PAS, faible grossissement.
Fig. 5.11. Substantia nigra, MJD (SCA3). Des neurones épars contenant de la neuromélanine sont mélangés à des macrophages remplis de pigments. De nombreuses vacuoles et des astrocytes en prolifération occupent la partie inférieure du champ. H&E, grossissement intermédiaire.
Fig. 5.12. Médulla latérale, MJD (SCA3). Une paucité de grands neurones est évidente dans la région du noyau vestibulaire. Coloration LFB/Nissl, grossissement intermédiaire.
Rüb et ses collègues (2003, 2008) ont réalisé une exploration détaillée et systématique des lésions tissulaires de la MJD en utilisant des coupes non conventionnelles de 100-μm d’épaisseur, qui ont permis de mieux définir les changements pathologiques dans des zones anatomiques définies. Ces études et d’autres, comme celles rapportées par les travailleurs portugais, se sont largement accordées sur les résultats constatés.
Au niveau macroscopique, le poids du cerveau est significativement plus faible une fois que la durée de la maladie a dépassé 15 ans. Il existe une atrophie cohérente du cervelet et du tronc cérébral. Les nerfs crâniens III à XII sont atrophiés et la substantia nigra est dépigmentée.
Dans le cervelet, les cellules nucléaires dentées et fastigiales sont anéanties, mais la perte des cellules de Purkinje n’est que modérée à légère (Rüb et al., 2003), et d’autres ont même décrit une préservation des cellules de Purkinje (Sequeiros et Coutinho, 1993 ; Durr et al., 1996). Les neurones dentés survivants peuvent présenter une dégénérescence grumineuse, caractérisée par une combinaison d’expansion dendritique et de prolifération de terminaux synaptiques (Koeppen, 2002). L’immunoréactivité des cellules de Purkinje pour la calbindine est préservée (Kumada et al., 2000). La couche des cellules granuleuses peut présenter une astrogliose. Des préparations colorées au TUNEL auraient donné des résultats positifs, c’est-à-dire des preuves d’apoptose, dans la couche des cellules granuleuses dans une minorité de cas (Kumada et al., 2000). Les trajets afférents et efférents de la substance blanche cérébelleuse, par exemple les pédoncules cérébelleux moyen et supérieur, semblent dégénérés. Le pédoncule cérébelleux inférieur est également touché, bien que cette structure ait été épargnée selon certains rapports (Durr et al., 1996).
Les noyaux pontins qui entrent dans le cervelet sont perdus à un degré significatif. Il existe une atteinte variable des différents noyaux précérébelleux : le noyau rouge, le noyau arqué, le noyau réticulaire paramédian dorsal, le noyau réticulaire latéral et le noyau de Roller. Le noyau olivaire inférieur peut n’être que faiblement impliqué, voire épargné. Les populations neuronales de tous les noyaux du nerf oculomoteur, ainsi que les noyaux pré-moteurs du système oculomoteur, sont appauvries. Les structures endommagées comprennent les noyaux des nerfs III, IV et VI, le noyau interstitiel rostral du faisceau longitudinal médian, le noyau réticulotegmental du cône, les neurones excitateurs des saccades, le noyau interpositus du raphé et le noyau hypoglosse prépositus. Plusieurs anomalies de la fonction oculomotrice, d’origine cérébelleuse et non cérébelleuse, peuvent être liées aux altérations pathologiques notées ici. Les noyaux vestibulaires sont systématiquement affectés. La perte du réflexe vestibulaire-oculaire peut être une découverte précoce chez les patients atteints de CMJ. Tous les noyaux moteurs crâniens liés à l’ingestion sont affectés, y compris le V moteur, le facial, l’ambigu, le noyau moteur dorsal du X, le noyau solitaire et les noyaux associés de la formation réticulaire. Le système dopaminergique du mésencéphale (pars compacta de la substantia nigra et noyau tegmental ventral) peut être décimé ; le tableau clinique de la MJD peut être dominé par un syndrome akinétique-rigide ressemblant au parkinsonisme chez certains patients. La perte de neurones est également observée dans le locus ceruleus norépinéphrinergique. Dans le système cholinergique, la pars compacta du noyau pédonculopontin est affectée. Les noyaux desservant le système auditif sont affectés, comme le montre la perte de neurones dans le colliculus inférieur, les noyaux lemniscaux latéraux, les noyaux olivaires supérieurs et les noyaux cochléaires (Rüb et al., 2008). Un certain nombre de noyaux somatosensoriels du tronc cérébral sont systématiquement et gravement affectés chez tous les patients étudiés : les noyaux trigéminés, les noyaux gracile et cunéiforme, et les noyaux cunéiformes externes. Les trajets de la substance blanche dans le tronc cérébral présentant des lésions tissulaires comprennent les lemnisci médial et latéral, le fascicule longitudinal médial et le corps trapézoïdal.
Les populations de neurones sont réduites dans les noyaux ventrolatéraux thalamiques, qui reçoivent le flux sortant cérébelleux. La perte de cellules dans les noyaux thalamiques somatosensoriels ventral postérieur latéral et ventral postérieur médial concerne respectivement 80 % et 40 % des cas étudiés. En outre, les structures thalamiques liées à la vision, telles que les noyaux latéraux et inférieurs du pulvinar et le corps géniculé latéral, sont dépourvues de cellules. Cependant, la fonction visuelle afférente n’est pas ouvertement perturbée chez les patients atteints de MJD. Les noyaux réticulaires thalamiques GABAergiques sont affectés.
La boucle motrice des ganglions de la base dans le télencéphale et le diencéphale présente également une pathologie cohérente. Des neurones sont perdus dans le pallidum, le noyau subthalamique et les noyaux ventraux antérieurs du thalamus (Durr et al., 1996 ; Rüb et al., 2008). Le globus pallidus médian peut être plus sévèrement affecté que le latéral (Durr et al., 1996 ; Kumada et al., 2000).
Dans la moelle épinière, il y a une perte constante des cellules de la corne antérieure. Les cellules de la colonne de Clarke sont perdues avec une perte associée des tracts spinocérébelleux. Les fascicules cunéiforme et gracile révèlent une dégénérescence liée à la neuropathie sensorielle et à la perte des cellules du ganglion de la racine dorsale que l’on retrouve souvent dans les cas de MJD. Une perte de cellules dans la colonne intermédiolatérale a été décrite alors que les patients ne présentaient pas de dysautonomie majeure (Durr et al., 1996). Une neuropathie périphérique est souvent observée dans la MJD et les biopsies nerveuses ont montré une perte de fibres myélinisées et non myélinisées par morphométrie (Lin et Soong, 2002).
Le néocortex cérébral, le striatum, le système limbique, les principaux systèmes cholinergiques et sérotoninergiques, y compris les systèmes cholinergiques du cerveau antérieur basal et limbique, l’hippocampe, les noyaux magnocellulaires du cerveau antérieur basal, l’hypothalamus, les noyaux du raphé, le noyau habénulaire, les neurones de la corne dorsale et le cortex somatosensoriel sont tous épargnés (Rüb et al, 2007).
En résumé, une large corrélation existe entre la neuropathologie et les signes cliniques de la MJD. L’ataxie semble davantage liée à la dégénérescence des systèmes afférents et efférents cérébelleux, par exemple dans les noyaux pontins et dans les neurones dentés, qu’à la déplétion des cellules de Purkinje. Il existe également une implication significative des voies somatosensorielles, qui peuvent contribuer à l’ataxie clinique. En outre, une gamme importante de déficits cliniques est liée aux structures endommagées du tronc cérébral, comme de nombreux types d’anomalies oculomotrices, l’apparition précoce d’un déficit vestibulaire et des signes bulbaires importants, par exemple une mauvaise toux et une mauvaise déglutition. Les signes parkinsoniens et d’autres signes des ganglions de la base, tels que la dystonie, peuvent être proéminents dans la MJD ; ceci est en corrélation avec les lésions nigrales et striatales décrites précédemment. L’amyotrophie et les fasciculations sont liées à la pathologie des cellules de la corne antérieure. Les signes de neuropathie périphérique sont secondaires à la perte de cellules des ganglions de la racine dorsale et à la perte subséquente de fibres nerveuses afférentes dans les nerfs périphériques. Il convient de noter que la pathologie de la MJD a été précédemment rapportée comme une « atrophie spinopontine » et comme une dégénérescence striatonigrale autosomique dominante.