Myopathies liées à RYR-1

Cet atelier a été rendu possible grâce au généreux soutien de :

Organisateurs

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Description de l’atelier :

Le 217e atelier de l’ENMC intitulé « RYR1-Related Myopathies » a eu lieu du 29 au 31 janvier 2016 à Naarden, aux Pays-Bas. Un groupe multidisciplinaire de 20 personnes de 7 pays (Royaume-Uni, États-Unis, Italie, Suisse, France, Pays-Bas et Canada) a participé à l’atelier, dont 17 chercheurs en sciences cliniques et fondamentales, un patient RYR1, un parent de patient et des représentants de la Fondation RYR1 (www.ryr1.org), le groupe de défense des patients affectés par des conditions liées au RYR1.

Citation du représentant des patients:

« En tant que parent d’un enfant atteint d’une condition neuromusculaire congénitale sévère, je dois transmettre ma sincère gratitude à l’ENMC pour avoir organisé l’atelier sur les myopathies liées au RYR1 à Naarden. Ce forum a fourni la plateforme parfaite pour que les plus grands experts mondiaux puissent présenter leurs dernières recherches, partager des idées et développer des théories de manière collaborative. Il est vraiment rassurant de voir de première main comment tant de personnes dévouées travaillent ensemble avec l’objectif ultime de trouver des traitements efficaces et des remèdes pour ceux qui sont affectés par cette maladie et d’autres conditions similaires. »

Contexte:

Les myopathies liées au RYR1 sont dues à un changement ou à une mutation dans le gène RYR1. Cette mutation du gène RYR1 est généralement héritée de l’un ou des deux parents, qui peuvent ou non être affectés par la maladie. Il existe deux types de schémas d’hérédité pour les modifications de ce gène : autosomique dominant et autosomique récessif. « Récessif » signifie que les deux « copies » du gène doivent présenter des mutations pour que le patient soit affecté ; si une seule copie est défectueuse, la personne (parent ou frère ou sœur non affecté) sera porteuse et ne sera pas affectée cliniquement (c’est-à-dire qu’elle ne présentera aucun signe ou symptôme). « Dominant » signifie que même si une seule copie du gène est défectueuse, le patient et tout parent (parent ou frère ou sœur) porteur de la même copie défectueuse seront affectés par la maladie.

Le terme « myopathie congénitale » désigne un groupe d’affections musculaires avec une faiblesse musculaire débutant à la naissance ou dans la petite enfance. Les mutations ou modifications du gène RYR1 sont la cause génétique la plus fréquente des myopathies congénitales. Le gène RYR1 code pour le récepteur de la ryanodine (RYR1), un canal dans les cellules musculaires qui régule le flux de calcium, un composant essentiel de la contraction musculaire. Un nombre réduit et/ou des canaux RYR1 anormaux entraînent un dysfonctionnement de la contraction musculaire et une faiblesse. Il existe un large éventail de symptômes pour la faiblesse musculaire liée au RYR1, mais ceux-ci sont généralement non progressifs ou très lentement progressifs.

Les symptômes courants comprennent la faiblesse des muscles oculaires (en particulier dans les formes récessives) et une faiblesse musculaire généralisée, affectant généralement les muscles les plus proches du torse du corps. Certains individus éprouvent des crampes et des douleurs musculaires, des difficultés à faire de l’exercice et une intolérance à la chaleur. Il n’y a généralement pas de problèmes cardiaques et l’intelligence n’est pas affectée.

À l’heure actuelle, il n’existe aucun remède pour les myopathies liées à RYR1

Discussions et réalisations :

Des experts de premier plan ont donné de multiples présentations au cours de cet atelier de week-end sur les myopathies liées à RYR1. Les principaux thèmes de présentation et points de discussion ont été résumés ci-dessous :

• Des présentations ont été menées sur les corrélations qui existent entre les caractéristiques des maladies musculaires et les variants de séquence RYR1. Il a été précisé qu’une meilleure compréhension de ces corrélations est essentielle pour que les cliniciens puissent fournir aux familles et aux patients des informations précises sur le diagnostic de la maladie, le pronostic et pour développer des traitements efficaces à l’avenir. Un certain nombre d’exemples ont été fournis pour illustrer les similitudes et les modèles de la vie réelle parmi :
  • Les patients qui sont touchés par la maladie dès leur jeune âge (myopathie précoce)
  • Les patients qui ont développé les symptômes de la maladie musculaire plus tard dans la vie (myopathie adulte)
  • Les patients d’une même famille qui ont une myopathie RYR1. de gravité variable
  • Patients de certaines origines ethniques
  • Analyse de corrélation entre les échantillons de tissu musculaire des patients et la gravité implicite de la maladie
  • Corrélations entre la maladie musculaire RYR1 et la susceptibilité à l’hyperthermie maligne (MHS), une tendance héréditaire à développer des réactions graves, potentiellement mortelles, à certains anesthésiques et myorelaxants.

• Un certain nombre de présentations ont également été consacrées à la science fondamentale des myopathies RYR1. Plus précisément, les progrès récents dans la capacité de modéliser la structure cristalline du récepteur de la ryanodine à des résolutions extrêmement élevées, ont permis aux chercheurs d’observer le fonctionnement du récepteur avec une clarté incroyable. En retour, cela a considérablement amélioré notre compréhension de la manière dont le récepteur est réellement affecté par les différentes variantes du gène RYR1. Ce niveau de compréhension est essentiel dans la recherche de nouveaux traitements efficaces, qui peuvent améliorer la fonction du récepteur de la ryanodine et atténuer les symptômes de la maladie. Le développement des Rycals, des composés pharmacologiques ayant le potentiel de modifier la fonction défectueuse du gène RYR1, a été évoqué comme l’un de ces nouveaux traitements susceptibles d’aider à réguler correctement le flux de calcium du récepteur de la ryanodine vers le muscle. Ce traitement a été testé sur des souris atteintes d’une myopathie RYR1 et a permis d’améliorer la fonction du récepteur de la ryanodine et d’augmenter la force musculaire. On s’attend à ce que les essais cliniques de Rycals sur les humains commencent dans le courant de l’année prochaine.
• Des informations ont également été fournies sur les médicaments qui sont en cours d’essais cliniques ou qui sont déjà approuvés par la FDA, et qui pourraient être utilisés comme traitements dans un avenir pas trop lointain pour les patients souffrant d’une myopathie liée au RYR1. Ces médicaments comprennent :

• • N-acétlylcystéine (NAC)
    • Il a été démontré que ce médicament réduit le stress oxydatif chez les poissons zèbres qui souffrent d’une myopathie liée au RYR1. Il a été démontré que ce médicament peut aider à augmenter l’endurance, la résistance et à améliorer la fonction musculaire chez les poissons zèbres affectés. Ce médicament est utilisé depuis de nombreuses années pour traiter diverses affections chez l’homme, semble avoir relativement peu d’effets secondaires et est peu coûteux. Un essai clinique de la NAC chez les humains atteints de myopathies liées à RYR1 est actuellement en cours et les résultats préliminaires semblent positifs. L’essai clinique devrait se terminer en 2017 et les résultats officiels seront publiés peu après.
  • AICAR
    • Il a été suggéré que l’AICAR pourrait contribuer à augmenter la libération d’énergie cellulaire et à améliorer la fonction musculaire chez les personnes affectées par une faiblesse musculaire due à des mutations du RYR1. Cependant, relativement peu d’études ont été menées qui analysent ses effets secondaires et le médicament devrait être administré à des concentrations élevées pour être efficace, ce qui pourrait être prohibitif car il est cher.
  • Dantrolene
    • Des informations ont été fournies qui montrent que le Dantrolene est un traitement efficace de l’hyperthermie maligne (HM) mais qu’il peut également être utile aux patients qui présentent une mutation RYR1 liée à l’HM avec des symptômes supplémentaires tels que la rhabdomyolyse à l’effort (i.
  • CRISPR
    • CRISPR est un outil de thérapie génique, qui est reconnu pour avoir un énorme potentiel. Cependant, il est reconnu qu’il y a des obstacles importants à surmonter avant que ce traitement soit prêt pour les essais cliniques sur l’homme. L’efficacité des mécanismes d’édition de gènes, l’élimination des effets hors cible, le retrait du CAS9 après l’édition et la réduction du coût de la création de traitements personnalisés sont considérés comme les principaux défis. Actuellement, cet outil d’édition de gènes est testé sur des souris affectées par le RYR1 et des résultats préliminaires indiquant si cela a amélioré le phénotype de la souris devraient être disponibles plus tard cette année. Bien qu’il faudra de nombreuses années avant que CRISPR ne soit disponible en tant que traitement capable de corriger les variantes génétiques chez l’homme, son énorme potentiel est clair.

Prochaines étapes/prestations clés

• Il a été expliqué qu’un défi particulier aux essais cliniques pour les maladies neuromusculaires rares est l’absence d’une base de données ou d’un registre mondial central qui répertorie les patients affectés et leurs symptômes. Il est donc difficile pour les entreprises pharmaceutiques de comprendre l’étendue de la maladie et d’entrer en contact avec des candidats appropriés pour les essais cliniques. En conséquence, l’un des principaux objectifs à atteindre était d’établir un registre central des patients atteints d’une myopathie liée à la maladie de RYR1 et de recenser avec précision leurs symptômes.
• La nécessité de fournir aux patients atteints de la maladie de RYR1 un accès à des directives de soins consensuelles et à des ressources d’information sur la maladie a été citée comme un objectif à atteindre.
• Les participants ont discuté du potentiel de collaborations futures, en particulier concernant la modélisation des variantes de RYR1 afin de déterminer leurs effets précis sur la structure et la fonction du récepteur de la ryanodine. La saisie systématique des symptômes des myopathies liées au RYR1 (par exemple, augmentation des saignements, dysfonctionnement de l’intestin et de la vessie) qui ne sont pas strictement liés au dysfonctionnement des muscles squelettiques a été identifiée comme un autre domaine où un travail de collaboration supplémentaire est nécessaire.

Participants

Robert Dirksen (USA), Susan Hamilton (USA), Andrew Marks (USA), Katy Meilleur (USA), Sheila Riazi (Canada), Francesco Zorzato (Italie), Susan Treves (Suisse), Heinz Jungbluth (UK), Carsten Bönnemann (USA), James Dowling (Canada), John-Paul Cutajar (Royaume-Uni), Julian Faure (France), Isabelle Marty (France), Caroline Sewry (Royaume-Uni), Phil Hopkins (Royaume-Uni), Ana Ferreiro (France), Francesco Muntoni (Royaume-Uni), Mike Goldberg (États-Unis), Nicol Voermans (Pays-Bas), Jennifer Ryan (États-Unis).

Un rapport complet est publié dans Neuromuscular Disorders (pdf)

.