Néphropathie hypertensive : un obstacle majeur entravant l’avancée de la néphrologie de précision

Abstract

Dans le rapport annuel 2017 du registre ERA-EDTA, l’hypertension continue d’être la deuxième ou troisième cause la plus fréquente de traitement de substitution rénale (TRR) en Europe, à égalité avec la glomérulonéphrite. Il y a cependant un petit problème : l’insuffisance rénale terminale (IRT) induite par l’hypertension pourrait ne pas exister du tout telle qu’elle est comprise actuellement, c’est-à-dire comme une néphrosclérose hypertensive. À cet égard, l’incidence de l’IRT due à la néphropathie hypertensive est liée à l’incidence des autres causes d’IRT, mais pas à la charge de l’hypertension par pays. La définition actuelle de la néphropathie hypertensive est non spécifique, obsolète et ne permet qu’un diagnostic tardif par exclusion. Il n’est pas utile que 80 % des patients atteints d’insuffisance rénale chronique souffrent d’hypertension et que la biopsie rénale ne présente aucun résultat spécifique de la néphropathie hypertensive. Il est urgent de redéfinir le concept de néphropathie hypertensive à l’aide d’un ensemble de critères clairs et complets qui devraient au moins indiquer comment exclure les autres néphropathies, y compris les néphropathies familiales. Une évaluation correcte de la causalité et une thérapie basée sur l’étiologie sont essentielles au progrès de la néphrologie et il ne faut plus accepter que la « néphropathie hypertensive » serve à masquer un bilan diagnostique sous-optimal. Un diagnostic de néphropathie de cause inconnue serait plus honnête lorsque l’ensemble des diagnostics étiologiques alternatifs n’est pas exploré.

La MALADIE KIDÉNIQUE HYPERTENSIVE EN TANT QUE DEUXIÈME NEPHROPATHIE LA PLUS COMMUNE NÉCESSAIRE À LA RRT : CET ÉTAT PEUT-IL ÊTRE MAINTENU AU 21e SIÈCLE ?

Ce numéro de Clinical Kidney Journal contient le résumé du rapport annuel 2017 du registre ERA-EDTA . Ces dernières années, l’hypertension a été la deuxième ou troisième cause la plus fréquente de traitement de substitution rénale (TRR) en Europe, à égalité avec la glomérulonéphrite . La néphrosclérose hypertensive est également la deuxième cause la plus fréquente de TRR aux États-Unis et la troisième au Japon (figure 1). Cependant, la néphrosclérose hypertensive reste un diagnostic d’exclusion, ce qui signifie concrètement que plus le bilan diagnostique étiologique est de mauvaise qualité, plus les risques de diagnostic de néphrosclérose hypertensive sont élevés. Ceci est contraire à l’esprit du diagnostic étiologique. De plus, étant donné que les deux exigences diagnostiques clés sont l’hypertension et la maladie rénale chronique (MRC) et que >80% des patients en MRC développent une hypertension, les patients en MRC souffrant d’hypertension rempliront les critères diagnostiques de la néphropathie hypertensive, surtout si aucun bilan diagnostique n’est effectué. Cela signifie qu’un diagnostic de néphropathie hypertensive signifie essentiellement une IRC d’origine inconnue chez un patient hypertendu, reléguant ainsi potentiellement un diagnostic d’IRC d’origine inconnue aux rares patients IRC qui ne présentent pas d’hypertension. Le fait que nous puissions échapper si facilement à la reconnaissance du fait que nous ne savons pas ce qui a provoqué l’IRC chez le patient assis devant nous contribuera à retarder les progrès du diagnostic étiologique et de la médecine personnalisée en néphrologie.

La CONTRIBUTION DE LA NÉPHROPATHIE HYPERTENSIVE AU TRR N’EST PAS LIÉE AU FARDEAU DE L’HYPERTENSION

Si, en effet, l’hypertension était un tel contributeur étiologique à l’IRC nécessitant un TRR, nous nous attendrions à une relation entre le fardeau de l’hypertension dans différents pays et la contribution de la néphropathie hypertensive au TRR dans le même pays. Cependant, si l’on compare la charge de l’hypertension, telle qu’elle est estimée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ou l’étude Global Burden of Disease (GBD), à la néphropathie hypertensive en tant que cause d’EER aux États-Unis et en Europe, on ne trouve aucune relation positive. En effet, on constate une relation inverse ! Ainsi, les pays dont le pourcentage de la population présentant une pression artérielle élevée selon l’OMS ou des valeurs sommaires d’exposition à la pression artérielle systolique (PAS) plus élevées selon le GBD ont un impact plus faible de la néphropathie hypertensive sur l’EIR (Figure 2A). En revanche, il existait une relation directe entre l’incidence de la néphropathie hypertensive et l’incidence d’autres néphropathies nécessitant un TRR (figure 2B). Ces données épidémiologiques remettent en question le rôle étiologique de l’hypertension dans la néphropathie attribuée à l’hypertension et suggèrent que, dans les pays où l’incidence de l’EER est plus élevée, un pourcentage fixe de ces patients est diagnostiqué (au hasard ?) comme étant une néphropathie hypertensive. Il existe cependant plusieurs modificateurs potentiels à prendre en compte, tels que le risque concurrent de décès cardiovasculaire, les différences d’accès à des soins de santé de qualité ou même les critères d’entrée dans le traitement de substitution. Ainsi, l’impact négatif plus important de l’hypertension, malgré sa prévalence plus faible aux États-Unis qu’en Europe, peut être lié à un accès compromis aux soins et aux traitements de l’hypertension aux États-Unis. Cependant, il existe d’autres preuves soutenant que le concept actuel de néphropathie hypertensive devrait être révisé en profondeur.

IL EXISTE UNE ÉNORME VARIABILITÉ DANS LE POURCENTAGE DE PATIENTS DE RRT DIAGNOSTIQUÉS EN NÉPHROPATHIE HYPERTENSIVE

Un autre aspect qui remet en question le fait que la néphropathie hypertensive soit diagnostiquée de la même manière par différents néphrologues est la grande variabilité du diagnostic de néphropathie hypertensive chez les patients commençant une RRT dans différents pays (figure 3). On constate une différence de près de 7 fois dans la contribution de la néphropathie hypertensive à la RRT dans différents pays européens et de grandes différences existent même entre différentes régions (>4 fois) d’un même pays. En revanche, la différence pour une néphropathie dont les critères de diagnostic sont mieux établis, comme la glomérulonéphrite, est de <3 fois entre les pays ou régions d’Europe. Certaines données surprenantes apparaissent pour des populations ayant des antécédents environnementaux, culturels et génétiques similaires. Par exemple, le pourcentage de contribution de la néphropathie hypertensive à la RRT était plus de deux fois plus élevé dans une région de Belgique que dans une autre, et c’était également le cas pour deux des régions espagnoles les plus peuplées (Madrid et Catalogne). Ces données suggèrent clairement que dans différents pays ou régions, différents ensembles de patients sont diagnostiqués comme ayant une néphropathie hypertensive.

LE CONCEPT ACTUEL DE LA NÉPHROSCLÉROSE HYPERTENSIVE EST DÉPASSÉ

S’il existe des preuves épidémiologiques d’une déconnexion entre le poids de l’hypertension et l’incidence de l’EIR due à l’hypertension, cela pourrait-il s’expliquer par les critères utilisés pour diagnostiquer la néphropathie hypertensive ? Comme indiqué ci-dessus, le diagnostic de néphropathie hypertensive reste un diagnostic d’exclusion et, de plus, les critères de diagnostic sont non spécifiques et ont été rendus obsolètes depuis la publication des critères de consensus pour diagnostiquer l’IRC par le Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO) (figure 4). Ainsi, les critères diagnostiques de certains manuels populaires tels que UpToDate doivent être considérés avec le prisme du 21e siècle de la KDIGO et, à travers ce prisme, ils n’ont pas le même sens qu’au 20e siècle. UpToDate indique que le diagnostic de néphropathie hypertensive est basé sur des éléments cliniques caractéristiques, l’exclusion d’autres maladies rénales et éventuellement sur les caractéristiques de la biopsie rénale .

Cependant, les éléments cliniques caractéristiques sont totalement non spécifiques et peuvent être retrouvés dans n’importe quelle forme d’IRC : long antécédent d’hypertension, hypertrophie ventriculaire gauche, reins de petite taille, sédiment urinaire relativement normal (l’ajout du terme « relativement » ouvre la porte au diagnostic de syndrome d’Alport comme néphropathie hypertensive) et insuffisance rénale lentement progressive avec une protéinurie augmentant progressivement et généralement non néphrotique (preuve de glomérulosclérose segmentaire focale secondaire à la perte de masse rénale). Une caractéristique potentielle clé (l’hypertension précède soit la protéinurie, soit l’insuffisance rénale) est un concept dépassé. La protéinurie et l’insuffisance rénale sont toutes deux des événements tardifs. Le fait que l’hypertension précède à la fois la protéinurie et l’insuffisance rénale n’exclut pas que l’IRC, telle que définie par les critères KDIGO, précède l’hypertension. En effet, bien que l’IRC ne soit officiellement reconnue que lorsque le DFGe diminue à <60 ml/min/1,73 m2, il existe des preuves (par exemple, la protéomique urinaire ou l’imagerie pour certaines étiologies) que le processus d’IRC commence bien avant la perte de >50% de la masse rénale fonctionnelle, moment auquel le DFGe diminue à <60 ml/min/1,73 m2 et où l’IRC est officiellement diagnostiquée. C’est ce qu’on appelle l’angle mort du processus de l’IRC.

De plus, il n’existe pas de panel bien défini de procédures de diagnostic permettant d’exclure d’autres causes. Parmi celles-ci, les causes génétiques de l’IRC sont probablement l’éléphant dans la pièce, comme nous le verrons plus loin. Si l’imagerie rénale n’existait pas, quel serait le diagnostic d’une néphropathie déjà présente chez le nouveau-né, entraînant une hypertension à ~30 ans et conduisant à une EER à ~60 ans ? Nous diagnostiquerions certainement les patients atteints de polykystose rénale comme des néphropathes hypertendus. Pour de nombreuses maladies rénales génétiques, il n’existe pas d’imagerie permettant de diagnostiquer l’IRC avant l’apparition de l’hypertension. En tout cas, certains des critères diagnostiques de la néphropathie hypertensive (hypertension de longue durée et petits reins) suggèrent qu’au moment où le diagnostic de néphropathie hypertensive est posé, la maladie rénale est tellement avancée qu’il n’est plus possible d’en diagnostiquer la cause.

Enfin, contrairement aux affirmations de certains manuels populaires, comme UpToDate, le diagnostic de néphropathie hypertensive ne peut pas être confirmé par la biopsie rénale car il n’y a pas de caractéristiques spécifiques . La valeur de la biopsie rénale réside dans l’exclusion de certaines néphropathies, et non dans la mise en évidence de la néphropathie hypertensive. Ainsi, les éléments décrits comme caractéristiques de la néphropathie hypertensive peuvent être retrouvés dans toute IRC de longue date, quelle qu’en soit l’étiologie : épaississement intimal et rétrécissement luminal des grandes et petites artères rénales et des artérioles glomérulaires, hypertrophie médiane et épaississement intimal fibroblastique, dépôt d’un matériau hyalin dans les parois artériolaires, sclérose focale globale ou segmentaire, hypertrophie glomérulaire, fibrose et atrophie interstitielles, comme indiqué dans UpToDate .

MALADIE RÉNALE ASSOCIÉE À L’HYPERTENSION : PERHAPS NO MORE

C’est le titre d’un commentaire éditorial publié en 2008 qui aurait pu être l’épitaphe de la néphropathie hypertensive . Bien que la raison d’affirmer la fin du concept de néphropathie hypertensive était partiellement erronée (l’incidence élevée de la NC chez les Afro-Américains avait été liée aux variants MYH9, mais si les variants MYH9 peuvent causer des maladies rénales, ils ne sont pas la cause du risque accru de NC chez les Afro-Américains ), elle indiquait la bonne direction : Deux ans plus tard, en 2010, l’incidence élevée de l’insuffisance rénale chronique (et de l’insuffisance rénale chronique hypertensive) chez les Afro-Américains a été attribuée aux variantes de risque de l’apolipoprotéine 1 (APOL1). En effet, les variants à risque d’APOL1 sont à l’origine du risque élevé de néphropathie associée au virus de l’immunodéficience humaine et d’autres néphropathies chez les Afro-Américains. Notre interprétation est que la néphropathie APOL1 est une maladie rénale familiale distincte de pénétration variable dont la gravité peut être influencée par des facteurs environnementaux et qu’une thérapie ciblant le défaut moléculaire peut être développée. Nous ne sommes donc pas d’accord avec des déclarations telles que « la reconnaissance des variantes du gène APOL1 fournira probablement un outil de diagnostic sensible et spécifique (pour la néphropathie hypertensive) chez les patients noirs ». En effet, selon nous, la présence de tels variants APOL1 devrait empêcher le diagnostic de néphropathie hypertensive puisqu’une autre cause de la maladie rénale a été trouvée.

Maladie rénale génétique : L’ELEPHANT DANS LA PIÈCE

Les progrès récents en génétique ont permis d’identifier une prévalence plus élevée que prévue de maladies telles que le syndrome d’Alport, la maladie tubulo-interstitielle autosomique dominante (ADTKD) et même la néphronophtysie chez les patients adultes atteints d’IRC ou sous TRR . La néphropathie hypertensive était un diagnostic préexistant trouvé dans des maladies génétiques qui ont ensuite été diagnostiquées comme telles grâce au séquençage de l’exome, notamment le syndrome d’Alport autosomique (5 à 10 % de ces patients ont reçu un diagnostic de néphropathie hypertensive), l’ADTKD (25 % de ces patients) et d’autres maladies génétiques . On pense maintenant que le syndrome d’Alport autosomique dominant est aussi fréquent que la polykystose rénale autosomique dominante, cette dernière étant un diagnostic difficile à manquer qui concerne 5 à 10 % des patients sous traitement de substitution. Les patients atteints de la maladie polykystique autosomique dominante auront besoin d’un traitement de remplacement à des âges allant de 30 à 70 ans, et l’hypertension était présente chez >60% d’entre eux et la protéinurie chez jusqu’à 25% d’entre eux au moment du diagnostic. Même la néphronophthisie, habituellement considérée comme une cause d’insuffisance rénale terminale (IRT) chez les enfants ou les jeunes, pourrait être plus fréquente que prévu. Les délétions homozygotes de NPHP1 peuvent représenter 0,5 % des patients dialysés et entraîner une IRT à l’âge de 18 à 61 ans : 90 % des patients n’étaient pas diagnostiqués avant les études génétiques et présentaient un éventail de diagnostics incluant la néphropathie hypertensive . Si une seule variante génétique dans un seul gène parmi les 20 gènes au moins qui peuvent causer la cause obscure et « rare » de la néphronophthèse de l’IRC peut déjà représenter 0,5 % des patients sous traitement de substitution, quel est le potentiel de toutes les différentes variantes génétiques des gènes >625 associés à la néphropathie ?

Ces données montrent clairement qu’avant de recevoir un diagnostic de « néphrosclérose hypertensive », une étude génétique approfondie devrait être réalisée pour exclure les néphropathies génétiques. Une étude approfondie signifie qu’elle doit aller au-delà du séquençage de nouvelle génération (NGS), car le NGS ne peut pas diagnostiquer certains variants MUC1 courants à l’origine de l’ADTKD. Dans une série dans laquelle les variants du gène MUC1 ont été spécifiquement évalués, ils étaient la cause la plus fréquente de l’ADTKD . Ainsi, l’exclusion complète d’autres néphropathies devrait inclure à la fois le NGS et la recherche de variants génétiques spécifiques connus pour être relativement communs et pour être manqués par le NGS. Ce n’est que lorsque les néphropathies génétiques ont été exclues qu’un diagnostic de néphropathie hypertensive peut être envisagé. Bien que nous soyons d’accord sur le fait qu’un bilan diagnostique aussi approfondi puisse dépasser les moyens et l’intérêt de la néphrologie de routine, il existe déjà un terme pour les cas où la cause n’est pas trouvée après un bilan étiologique limité : maladie rénale de cause inconnue. Ce serait le terme correct en l’absence d’un bilan diagnostique approfondi, jamais la néphropathie hypertensive.

LE DIAGNOSTIC DE LA NÉPHROPATHIE HYPERTENSIVE COMME REMORQUE POUR L’AVANCEMENT DE LA NÉPHROLOGIE

Il existe des raisons objectives de penser que la néphropathie hypertensive est surdiagnostiquée. Il s’agit d’un problème majeur qui va bien au-delà du choix d’une thérapie pour une cause différente d’IRC progressive. On fait souvent valoir qu’étant donné la rareté des options thérapeutiques en néphrologie, un diagnostic de néphropathie hypertensive ne modifiera pas beaucoup l’approche thérapeutique ; une fois que la glomérulonéphrite à médiation immunitaire a été raisonnablement exclue pour des raisons cliniques, le traitement consiste essentiellement en un blocage optimisé du système rénine-angiotensine pour la plupart des néphropathies. Cependant, le fait que la plupart des néphropathies reçoivent une étiquette (par exemple, la néphropathie hypertensive) entrave probablement les efforts de recherche visant à développer des outils permettant de diagnostiquer les néphropathies qui n’ont actuellement pas de diagnostic étiologique. Et en l’absence d’outils permettant de diagnostiquer une maladie, il n’y aura pas de progrès dans la compréhension de la pathogénie ou le développement de thérapies. En l’absence d’un diagnostic du syndrome d’Alport, par exemple, les patients ne peuvent pas être recrutés dans les essais cliniques en cours sur le syndrome d’Alport. Ainsi, si la complexité du diagnostic étiologique de l’IRC n’est pas embrassée, la néphrologie manquera la révolution de la médecine de précision.

CONCLUSION

La néphropathie hypertensive reste un diagnostic d’exclusion qui, en pratique, signifie une IRC de cause inconnue chez un patient hypertendu. Il est temps de se débarrasser de ce terme ou de définir des critères diagnostiques stricts permettant un diagnostic aux stades précoces de la maladie. Une évaluation correcte de la causalité et une thérapie basée sur l’étiologie sont essentielles au progrès de la néphrologie et il ne faut plus accepter que la « néphropathie hypertensive » serve à masquer un bilan diagnostique insuffisant. Un diagnostic de néphropathie de cause inconnue serait plus honnête et plus utile pour la communauté néphrologique. À cet égard, le bilan étiologique visant à exclure d’autres néphropathies devrait, au XXIe siècle, inclure un panel génétique pour les maladies rénales familiales ainsi qu’une évaluation spécifique des variantes génétiques telles que MUC1 qui ne peuvent être diagnostiquées par NGS. Bien qu’un bilan diagnostique étiologique complet soit coûteux et actuellement impossible pour tous les patients dans un contexte clinique de routine, et qu’il n’aura pas d’impact majeur sur le traitement de la plupart des patients, des expériences pilotes sont nécessaires pour remettre en question l’utilisation répandue du terme néphropathie hypertensive comme synonyme d’un bilan diagnostique insuffisant. Nous devrions supprimer le stigmate attribué à un diagnostic d’IRC de cause inconnue. L’IRC de cause inconnue devrait être considérée comme une description précise de l’état du diagnostic lorsque la gamme complète des tests diagnostiques n’a pas été utilisée. Les progrès de la science de la néphrologie nécessitent une compréhension détaillée des causes des maladies rénales et des critères diagnostiques précis qui nous permettent d’explorer les mécanismes pathogéniques qui peuvent être spécifiques aux différentes néphropathies : c’est la première étape requise pour une néphrologie de précision.

FUNDING

Les sources de soutien comprennent FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 et PERSTIGAN AC18/00071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.

Déclaration de conflit d’intérêts

Aucun conflit d’intérêts.

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