Papulose atrophique maligne (maladie de Köhlmeier-Degos) – Une revue

La papulose atrophique maligne (maladie de Köhlmeier-Degos ; MAP) a été décrite par Köhlmeier en 1941 et documentée comme une entité distincte par Degos et al. un an plus tard. Bien que la MAP soit connue depuis près de 70 ans, son pathomécanisme reste encore obscur. En conséquence, aucun traitement ne s’est avéré suffisant pour faire face à la maladie.

Il s’agit d’une maladie rare ; jusqu’à aujourd’hui, moins de 200 cas ont été décrits dans la littérature. La première manifestation de la MAP se produit généralement entre la 20e et la 50e année de vie, mais des cas uniques de MAP chez des nouveau-nés et des enfants ont également été décrits. Une prédisposition génétique avec un trait autosomique dominant a été suggérée, car il y a eu des rapports sur des parents du 1er degré plus fréquemment affectés.

L’article suivant présente une vue d’ensemble de la PAM ainsi qu’un résumé des théories proposées sur le développement de la maladie. La connaissance exacte de l’histoire de la recherche sur la MAP peut conduire à de nouvelles voies inexplorées et finalement à la découverte de la pathogenèse de cette maladie potentiellement mortelle.

Manifestations cliniques

Le diagnostic de la MAP repose dans la majorité des cas sur les lésions cutanées pathognomoniques. Il s’agit de papules d’environ 0,5 à 1 cm de large avec un centre blanc porcelaine atrophié et un bord érythémateux et téléangiectasique survenant principalement sur le tronc et les extrémités supérieures (Figures1,2). Les lésions apparaissent initialement comme de petites papules érythémateuses. Après quelques jours, le centre s’affaisse et elles commencent à présenter la morphologie caractéristique. Les paumes, la plante des pieds, le cuir chevelu et le visage sont rarement touchés. En revanche, une atteinte des organes internes, avec de multiples infarctus limités de l’intestin et/ou du système nerveux central (SNC) ainsi que d’autres organes, tels que les poumons (présentant une pleurésie et/ou une péricardite) et les yeux, a également été rapportée.

Prognostic

En raison du pronostic nettement différent entre la maladie cutanée apparemment idiopathique et la PAM avec atteinte systémique, la première variante – contrairement à la seconde « maligne » – a été qualifiée de « papulose atrophique bénigne » par certains auteurs. Cependant, il n’est toujours pas clair si ces deux formes peuvent être distinguées sans ambiguïté l’une de l’autre, puisque l’atteinte systémique peut se développer un an après l’apparition des lésions cutanées.

La forme dite « bénigne » de la maladie est caractérisée par les lésions cutanées typiques, qui persistent pendant des années ou toute la vie, sans atteinte des organes internes. Plusieurs cas ont présenté des signes d’hérédité, notamment entre parents du premier degré. La variante maligne se caractérise par une atteinte de la peau et des organes internes, qui survient simultanément ou ultérieurement. Les manifestations systémiques peuvent être suivies dans de nombreux cas de complications graves, à savoir perforation intestinale et péritonite, ainsi que thrombose des artères cérébrales ou hémorragie cérébrale massive, méningite, encéphalite, radiculopathie, myélite, entraînant une évolution mortelle chez environ 50 % des patients dans les 2 à 3 ans. L’atteinte pulmonaire peut être suivie d’une pleurésie et/ou d’une péricardite. Le pronostic peut également être influencé par l’importance de ces complications ischémiques, qui sont les déterminants de la mortalité. Une atteinte oculaire avec atteinte des paupières, de la conjonctive, de la rétine, de la sclère et des plexus choroïdes, ainsi que le développement d’une diplopie et d’une ophtalmoplégie comme effets secondaires de l’atteinte neurologique ont également été décrits. Le fait qu’une atteinte systémique puisse se développer soudainement, des années après l’apparition des lésions cutanées, rend nécessaire un suivi médical régulier des patients.

Diagnostic

Le diagnostic de la MAP est clinique et peut être étayé par les résultats histologiques. L’histologie classique montre une nécrose du tissu conjonctif en forme de coin, due à une occlusion thrombotique des petites artères profondes dans le corium. Cependant, ces traits caractéristiques ne peuvent pas être démontrés dans tous les cas. Harvell et al. ont examiné dans un rapport de cas l’histologie des lésions en fonction de leur durée d’existence. Les lésions précoces ont montré une infiltration lymphocytaire périvasculaire superficielle et profonde, avec un dépôt distinct de mucine, qui ressemblait au lupus érythémateux. Les lésions pleinement développées présentaient des modifications plus importantes de la jonction dermo-épidermique, avec une atrophie de l’épiderme et une zone de sclérose dans le derme papillaire. Ces caractéristiques pourraient être compatibles avec une variante minimale du lichen scléreux et atrophique. Les lésions tardives présentaient une nécrose en forme de coin, des lymphocytes épars et un dépôt de mucine nettement moins important par rapport aux lésions précoces et complètement développées (figure3).

Aucune altération spécifique des paramètres de laboratoire – s’il y en a – n’a été rapportée et il n’existe aucun marqueur, qui pourrait vérifier le diagnostic. Cependant, un pourcentage relativement important de patients a été décrit comme présentant des défauts de la coagulation sanguine.

Etiologie et pathogénie

L’étiologie de la MAP reste inexpliquée. Il existe toute une série d’hypothèses mais aucune d’entre elles n’a encore pu être prouvée. Les 3 hypothèses suggérées les plus raisonnables concernant la physiopathologie de la maladie sont la vasculite, la coagulopathie et le dysfonctionnement primaire des cellules endothéliales. Bien qu’hétérogènes, les suggestions étiologiques susmentionnées ne sont pas nécessairement mutuellement exclusives. La présence simultanée de divers facteurs créant les conditions appropriées pour le développement de la thrombose doit être envisagée.

La papulose atrophique maligne en tant que vasculite

Soter et al. ont proposé que l’inflammation des vaisseaux puisse agir comme un facteur déclenchant pour le développement de la PAM. Cette inflammation a été évaluée comme un stade initial de la maladie, car dans les échantillons histologiques des patients atteints de MAP, on ne trouve pas toujours de cellules inflammatoires. Su et al. ont décrit une « vasculite nécrotique associée à des lymphocytes » comme étant la caractéristique cutanée la plus importante des lésions cutanées. En outre, ils ont observé une analogie entre le processus vasculaire disséminé de la maladie et les lésions cutanées de certains patients atteints de lupus érythémateux, qui semblaient similaires. Actuellement, Magro et al. ont signalé des dépôts importants de C5b-9 dans la peau, le tractus gastro-intestinal et les vaisseaux cérébraux de 4 patients atteints de PAM, qui sont décédés de la maladie. Tous les cas présentaient des signes d’expression élevée de l’interféron-α (sur la base de l’expression tissulaire de MXA, une protéine inductible par l’interféron de type I), des inclusions tubulo-réticulaires endothéliales et une signature génétique de l’interféron dans les cellules mononucléaires du sang périphérique. L’expression de MXA était parallèle au schéma de dépôt de C5b-9.

La maladie de Degos comme coagulopathie

Un thrombus profond dans le derme (stratum reticulare) est l’événement primaire de la MAP. La réduction du flux sanguin et les lésions des cellules endothéliales qui en résultent entraînent un dépôt de mucine et une agrégation des cellules mononucléaires. Plusieurs auteurs ont observé un dysfonctionnement fibrinolytique chez des patients sélectionnés. Stahl et al. et Drucker ont décrit des patients uniques qui présentaient une agrégation plaquettaire accrue in vivo. Les deux patients ont très bien répondu au traitement par des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, à savoir l’aspirine et le dipyridamole. Black et al. ont observé une perte totale de fibrinolyse autour des petits vaisseaux sanguins, au centre des papules anciennes et nouvelles dans les lésions cutanées des patients atteints de PAM. Vazquez-Doval et al. et Olmos et al. ont décrit une augmentation de l’activité de l’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogène, tandis que Paramo et al. ont constaté que le taux sérique de plasminogène était diminué chez un patient atteint de MAP. Par ailleurs, Englert et al., Mauad et al. et Farell et al. ont traité des patients isolés présentant un anticoagulant lupique positif. En plus de cela, Yoshikawa et al. ont décrit une augmentation persistante du complexe thrombine-antithrombine III et du complexe plasmine-α-2 inhibiteur de la plasmine. Toutes ces observations pourraient fournir une explication à la pathogenèse de la MAP. Actuellement, Meephansan et al. ont observé une forte coloration des cellules inflammatoires infiltrantes dans les zones périvasculaires, intravasculaires et périneurales dans les échantillons de tissus de 2 patients atteints de MAP avec le stromal cell-derived factor (SDF)-1/CXCL12, qui est sécrété par les cellules stromales et endothéliales de la moelle osseuse, active les précurseurs des mégacaryocytes et costimule l’activation des plaquettes.

La PAM comme dysfonctionnement primaire ou secondaire des cellules endothéliales

Tribble et al. ont supposé qu’un gonflement anormal et une prolifération de l’endothélium vasculaire pouvaient déclencher des thromboses cutanées, intestinales et du système nerveux central. Howard et Nishida ont observé des agrégats tubulo-réticulaires dans les cellules endothéliales à l’aide de la microscopie électronique. Par conséquent, une infection virale ou bactérienne pourrait être à l’origine des modifications endothéliales. D’autres auteurs ont montré des inclusions intracytoplasmiques de type paramyxovirus en microscopie électronique sur des échantillons de peau de patients atteints de MAP. Cependant, aucune preuve de la présence d’ADN de paramyxovirus dans les biopsies cutanées des patients n’a été apportée par réaction en chaîne par polymérase.

Management

Il n’existe pas de traitement uniformément efficace pour la MAP. Les efforts avec des régimes thérapeutiques fibrinolytiques et immunosuppresseurs comme la ciclosporine A, l’azathioprine, le cyclophosphamide et les corticostéroïdes ont été le plus souvent infructueux. En outre, on a rapporté des cas où la PAM s’est aggravée pendant l’immunosuppression. Un traitement exploratoire à l’éculizumab n’a pas pu empêcher le développement ou la progression des manifestations systémiques (communications personnelles), malgré son efficacité initiale rapportée sur les lésions cutanées et intestinales. D’autres efforts thérapeutiques avec des anticoagulants et des composés qui facilitent la perfusion sanguine, comme l’acide acétylosalicylique (aspirine), la pentoxifylline, le dipyridamole, la ticlodipine et l’héparine, ont permis d’obtenir une régression partielle des lésions cutanées dans des cas isolés. Par conséquent, ces agents peuvent être utilisés comme première approche thérapeutique chez un patient dont le diagnostic de PAM est récent. Le tréprostinil sous-cutané a actuellement été testé avec succès dans un cas de PAM résistant à l’éculizumab avec des manifestations intestinales et du SNC (Dr Lee S. Shapiro, Albany, NY, communication personnelle).

Comme chaque cas de PAM diagnostiqué peut potentiellement évoluer vers la variante systémique, potentiellement mortelle, un suivi annuel est obligatoire. Celui-ci doit comprendre une inspection clinique de la peau combinée à des examens complémentaires, tels qu’une tomographie par résonance magnétique du cerveau, une gastroscopie et une coloscopie, ainsi qu’une radiographie du thorax et une échographie abdominale afin d’évaluer le pronostic à long terme.