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Une nouvelle classification des prodrogues

Le principal objectif de la conception pharmaceutique d’une prodrogue a été de contourner une propriété pharmacodynamique ou pharmacocinétique désavantageuse du médicament actif ; par exemple, pour augmenter la biodisponibilité ou réduire les effets indésirables. Cependant, les principales préoccupations lors du développement d’un promédicament sont de deux ordres : (1) si le promédicament se convertit suffisamment rapidement et complètement dans le format du médicament actif (en d’autres termes, combien de temps et quelle quantité reste intacte dans le corps) ; et (2) si le promédicament contribue de manière significative au profil de toxicité du médicament actif (ce qui est particulièrement important lorsqu’il présente des toxicités uniques et différentes par rapport au médicament actif converti). Ces préoccupations sont interdépendantes et sont étroitement associées à l’objectif stratégique d’améliorer les profils de qualité, de sécurité et d’efficacité d’un produit pharmaceutique. Ainsi, du point de vue de l’évaluation des risques et des avantages d’un promédicament, un système de classification basé sur le site de sa conversion en médicament actif serait le plus utile parce qu’il peut donner un aperçu de la cinétique du processus de conversion et du rôle contributif du promédicament et du médicament actif dans l’efficacité et la sécurité du produit. Dans le cadre de cette proposition, les prodrogues sont classées en Type I et Type II, en fonction de leurs sites cellulaires de conversion en la forme active finale du médicament, le Type I étant celui qui est converti de manière intracellulaire (par ex, les analogues de nucléosides antiviraux, les statines hypolipidémiantes), et le type II étant ceux qui sont convertis de manière extracellulaire, en particulier dans les fluides digestifs ou la circulation systémique (par exemple, le phosphate d’étoposide, le valganciclovir, le fosamprénavir, les promédicaments enzymatiques dirigés par des anticorps, des gènes ou des virus pour la chimiothérapie ou l’immunothérapie). Les deux types peuvent être subdivisés en sous-types, à savoir , Type IA, IB et Type IIA, IIB et IIC selon que le lieu de conversion intracellulaire est également le site d’action thérapeutique ou non, ou que la conversion a lieu dans les fluides gastro-intestinaux (GI) ou la circulation systémique (voir tableau 1).

Les prodrogues de type IA comprennent de nombreux agents antimicrobiens et de chimiothérapie (par ex.g., 5-flurouracil). Les agents de type IB reposent sur des enzymes métaboliques, notamment dans les cellules hépatiques, pour convertir les prodrogues de manière intracellulaire en médicaments actifs. Les promédicaments de type II sont convertis de manière extracellulaire, soit dans le milieu des fluides gastro-intestinaux (type IIA), soit dans la circulation systémique et/ou d’autres compartiments de fluides extracellulaires (type IIB), soit à proximité des tissus/cellules cibles thérapeutiques (type IIC), en faisant appel à des enzymes communes telles que les estérases et les phosphatases ou à des enzymes ciblées. Il est important de noter que les prodrogues peuvent appartenir à plusieurs sous-types (c’est-à-dire à un type mixte). Un pro-médicament de type mixte est un pro-médicament qui est converti en plusieurs endroits, soit en parallèle, soit de manière séquentielle. Par exemple, un promédicament, qui est converti simultanément dans les cellules cibles et les tissus métaboliques, pourrait être désigné comme un promédicament de « Type IA/IB » (par exemple, les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase et certains agents de chimiothérapie ; notez le symbole  » /  » appliqué ici). Lorsqu’un promédicament est converti de manière séquentielle, par exemple initialement dans les fluides gastro-intestinaux puis de manière systémique dans les cellules cibles, il est désigné comme un promédicament de « Type IIA-IA » (par exemple, le fumarate de ténofovir disoproxil ; notez le symbole  » –  » appliqué ici). De nombreux ADEP, VDEP, GDEP et les futurs médicaments liés à des nanoparticules ou à des nanocarriers peuvent être des promédicaments séquentiels de type mixte. Pour différencier ces deux sous-types, le symbole tiret  » –  » est utilisé pour désigner et indiquer les étapes séquentielles de conversion, et est censé se distinguer du symbole barre oblique  » /  » utilisé pour les prodrogues de type mixte parallèle.

Parce que l’analyse traditionnelle des actions des médicaments a toujours été axée sur le site d’action et le mode d’action, la classification proposée des prodrogues basée sur les emplacements cellulaires de conversion est conforme aux processus de pensée actuels de l’examen réglementaire et de l’évaluation des risques à la fois de la prodrogue et du médicament actif. Par exemple, un promédicament de type IIA indiquerait qu’il est converti en médicament actif dans les fluides gastro-intestinaux et que le profil d’innocuité et de toxicité du produit pharmaceutique peut être entièrement reflété et interprété à la place du médicament actif (en supposant que la conversion est complète, comme le confirme le fait qu’il ne reste pas de promédicament non converti au niveau du site gastro-intestinal et qu’il n’y a pas de promédicament systémique mesurable). Des discussions plus détaillées sur l’évaluation des risques des prodrogues et sur les approches analytiques à cet égard se trouvent dans l’article publié précédemment.

En résumé, en acquérant des connaissances grâce à la nomenclature proposée, l’évaluation des risques et des avantages peut être faite plus efficacement parce que les informations relatives à la cinétique et à l’impact des tissus cibles et métaboliques sont adéquatement révélées par le type de prodrogue désigné.