Publications de la Société de Tératologie

Document de position de la Société de Tératologie:
Recommandations pour l’utilisation de la vitamine A pendant la grossesse

TERATOLOGIE 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Contenu

• Recommandations
• Introduction
• Etudes expérimentales
• Etudes humaines
• Conclusions
• Citation de la littérature

RECOMMANDATIONS

Il est bien connu que la vitamine A est un nutriment essentiel pour la fonction cellulaire normale, y compris la reproduction et le développement. La carence en vitamine A est un problème mondial de grande ampleur. Il convient de noter que la « vitamine A » est un terme utilisé souvent de manière ambiguë. La teneur totale indiquée en vitamine A des aliments comprend généralement la vitamine A dérivée du carotène1, un précurseur de la vitamine A, ainsi que le rétinol. Le carotène, par exemple le bêta-carotène, n’a pas été associé à des effets toxiques de la vitamine A ; par conséquent, l’avertissement contenu dans le présent document est destiné aux pays et à leurs citoyens qui disposent de préparations de vitamine A très puissantes (sous forme de rétinol ou d’esters de rétinyle). Des suppléments contenant 25 000 unités internationales (UI) ou plus de vitamine A par capsule sont disponibles en vente libre dans de nombreuses régions. Le risque de malformations congénitales dues aux analogues synthétiques de la vitamine A a déjà été documenté chez l’homme, et récemment l’ingestion d’un excès de vitamine A (25 000 UI ou plus) sous forme d’esters de rétinol/rétinyle pendant la grossesse a été associée à certaines malformations congénitales dans un petit nombre de rapports de cas, bien que l’on ne sache pas si la relation est causale. C’est avec cette prudence que les recommandations suivantes concernant l’utilisation de suppléments de vitamine A sous forme d’esters de rétinol/rétinyle pendant la grossesse sont présentées à toutes les personnes intéressées – parents, prestataires de soins de santé, fabricants, régulateurs, législateurs et scientifiques de notre communauté mondiale.

1. Les femmes en âge de procréer devraient être informées que l’utilisation excessive de vitamine A peu avant et pendant la grossesse pourrait être préjudiciable à leur bébé. L’apport alimentaire recommandé par le National Research Council pour la vitamine A pendant la grossesse est de 1 000 équivalents rétinol (ER)/jour, ce qui équivaut à 3 300 UI sous forme de rétinol ou à 5 000 UI de vitamine A obtenue à partir du régime alimentaire américain typique sous forme de combinaison de rétinol et de caroténoïdes, par exemple le bêta-carotène. Une alimentation moyenne équilibrée contient environ 7 000 à 8 000 UI de vitamine A provenant de différentes sources. Par conséquent, les femmes qui risquent de tomber enceintes doivent tenir compte de leur apport alimentaire en vitamine A avant de prendre des suppléments. L’USRDA (dose journalière recommandée) établie par la Food and Drug Administration est de 8 000 UI/jour. La supplémentation de 8 000 UI de vitamine A (sous forme de rétinol/esters de rétinyle) par jour doit être considérée comme le maximum recommandé avant ou pendant la grossesse jusqu’à ce que des évaluations supplémentaires puissent être réalisées dans la population humaine. Il est important de déterminer le type de vitamine A consommé, le bêta-carotène n’ayant pas été associé à une toxicité de la vitamine A chez l’animal ou l’homme.

2. Les fabricants de vitamine A (sous forme de rétinol ou d’esters de rétinyle) devraient abaisser la quantité maximale de vitamine A par unité de dosage à 5 000-8 000 UI (1 500-2 400 ER) et identifier la source de la vitamine A. Les doses élevées de vitamine A sous forme d’esters de rétinol/rétinyle (25 000 UI ou plus) ne sont pas recommandées, car ces doses ne sont pas nécessaires comme supplément nutritif et peuvent être tératogènes à une dose encore indéterminée. Avec les préparations en vente libre, une préoccupation majeure est l’utilisation de doses multiples par jour. La perception du public selon laquelle « une dose est bonne, deux sont meilleures » doit être prise en compte par les fabricants en ce qui concerne l’apport quotidien recommandé de cette préparation particulière. Il est suggéré que le bêta-carotène soit considéré comme la source principale de ces vitamines pour les femmes en âge de procréer afin de réduire encore plus le risque.

3. L’étiquetage des produits contenant des suppléments de vitamine A (sous forme de rétinol/esters de rétinyle) devrait indiquer (a) que la consommation de quantités excessives de vitamine A peut être dangereuse pour l’embryon/le fœtus lorsqu’elle est prise pendant la grossesse ; et (b) que les femmes en âge de procréer devraient consulter leur médecin avant de consommer ces produits.

4. Les études sur la toxicité de la vitamine A pour la reproduction et le développement sont essentielles et devraient recevoir une priorité nationale et internationale. Des études épidémiologiques et pharmacologiques bien contrôlées chez l’homme sont essentielles. En outre, les études sur les relations dose-réponse, le métabolisme/distribution, les mécanismes d’action pour l’induction de malformations congénitales et le dysfonctionnement postnatal chez les animaux sont d’une importance critique.

INTRODUCTION

La vitamine A .est importante pour le maintien d’une croissance normale, la régulation de la prolifération et de la différenciation des tissus épithéliaux, et le maintien des fonctions visuelles et reproductives (Goodman, ’84). Les analogues de la vitamine A (rétinoïdes) sont utilisés dans la gestion clinique des maladies dermatologiques telles que l’acné, le psoriasis, l’icthyose et en oncologie. Plus de 1 500 rétinoïdes ont été synthétisés dans le but de séparer les effets secondaires de l’efficacité thérapeutique cliniquement souhaitable (Bollag et Matter, 1981 ; Bollag, 1983). L’utilisation de la vitamine A et des rétinoïdes aux Etats-Unis et dans d’autres pays développés est en augmentation. L’ingestion de nutriments en excès, y compris les suppléments « mégadose », est encouragée par des auteurs populaires tels que Linus Pauling (86), Adele Davis (70) et d’autres. L’objectif de cet article est d’exprimer la crainte que l’utilisation sans discernement de la vitamine A pendant la grossesse puisse entraîner un risque accru d’anomalies congénitales. Un grand nombre d’ouvrages documentent l’utilisation expérimentale de ces composés comme tératogènes dans des modèles animaux et comme modificateurs cellulaires dans d’autres systèmes biologiques. Les rapports de cas d’enfants malformés nés de mères ayant pris un excès de vitamine A s’accumulent. L’isotrétinoïne (acide 13-cis-rétinoïque, Accutane®) a été établie comme tératogène chez l’homme ; et l’étrétinate (Tigason®), un rétinoïde aromatique, a également été impliqué dans de tels effets.

La vitamine A (rétinol et esters de rétinyle) et ses congénères naturels, le rétinaldéhyde et l’acide rétinoïque all-trans (trétinoïne), font partie d’une grande classe de composés chimiques, les rétinoïdes. Les rétinoïdes comprennent à la fois des composés naturels ayant une activité de vitamine A et des analogues synthétiques de l’acide rétinoïque. Des revues complètes de la biologie et de la fonction de la vitamine A et des rétinoïdes ont été publiées récemment (Bauernfeind, ’83 ; Olsen et al., ’83 ; Wolf, ’84 ; Goodman, ’84), y compris un traité en deux volumes (Sporn et al,

L’apport chronique de vitamine A qui dépasse largement l’apport quotidien recommandé entraîne des manifestations cliniques d’hypervitaminose A avec des effets toxiques sur le système nerveux central, le foie, les os et la peau (Goodman, ’84). La toxicité des rétinoïdes a été examinée (Underwood, 84 ; Howard et Willhite, 86).

Des sources comme le rétinol et le bêta-carotène sont largement utilisées comme suppléments de vitamine A. Pour déterminer la source qui fournit le rétinol, il faut définir l’activité unitaire de chaque composé par son efficacité. Il est important de déterminer le type de vitamine A consommée, car le bêta-carotène n’est pas métabolisé ou stocké de la même manière que la vitamine A. Le bêta-carotène n’a pas non plus été associé à une toxicité de la vitamine A chez les animaux ou les humains (Underwood, 1984). Ainsi, une telle absence de toxicité de la vitamine A associée au bêta-carotène suggère que le bêta-carotène n’est pas un tératogène humain, même s’il n’existe pas actuellement de données permettant de confirmer cette conclusion.

Pour comprendre l’efficacité biologique de la vitamine A, de ses analogues synthétiques et de la provitamine (caroténoïdes), il faut apprécier une définition de l’activité unitaire. Une unité internationale (UI) de vitamine A équivaut à 0,3 mcg d’all-trans-rétinol. Un équivalent rétinol (ER) est utilisé pour convertir toutes les sources de vitamine A et de caroténoïdes dans l’alimentation en une seule unité. Ainsi, 1 mcg d’all-trans-rétinol équivaut à 1 ER. À titre de comparaison pour les lecteurs habitués aux unités internationales, 25 000 UI de vitamine A équivalent à 7,5 mg d’all-trans-rétinol. En général, on considère que 1 mcg de rétinol est biologiquement équivalent à 6 mcg de bêta-carotène ou à 12 mcg de caroténoïdes alimentaires mixtes. Le terme RE est de plus en plus accepté parce qu’il reflète les différentes activités des produits chimiques, comme c’est le cas pour les carténoïdes alimentaires, par exemple le bêta-carotène. Ce document de synthèse utilise des unités internationales car c’est l’expression la plus courante de la dose quotidienne sur le marché.

Le métabolisme du rétinol et de ses dérivés/esters diffère, notamment le transport et la liaison. L’acide rétinoïque est absorbé par le système porte et transporté dans le plasma, lié à l’albumine sérique ; il ne s’accumule pas sensiblement dans le foie et les autres tissus. Les esters de rétinyle, par contre, sont généralement hydrolysés dans la lumière intestinale. Le rétinol luminal est absorbé par les cellules de la muqueuse où il est réestérifié et absorbé dans le système lymphatique. Les esters de rétinyle sous forme de restes de chylomicrons sont retirés de la circulation et stockés par le foie. L’ingestion de doses élevées de rétinol par l’homme produit des concentrations élevées d’esters de rétinyle dans le plasma sans modifier sensiblement les niveaux de rétinol dans le plasma (Goodman et al., 1983). Le rétinol est libéré par le foie en se liant à la protéine de liaison du rétinol dans le plasma et ne manifeste son effet toxique que si la capacité de liaison est dépassée. Les doses de rétinol qui donnent des concentrations élevées d’esters de rétinyle dans le plasma sont en principe préoccupantes.

La carence en vitamine A est un problème mondial d’une ampleur beaucoup plus grande que l’hypervitaminose A ; en conséquence, l’avertissement contenu dans ce document est destiné aux pays qui ont des préparations de vitamine A à haute puissance facilement disponibles pour le public

ETUDES EXPERIMENTALES

La tératogénicité de l’excès de vitamine A chez les animaux de laboratoire a été rapportée pour la première fois il y a plus de 30 ans par Cohlan (’53). Il a nourri des rates enceintes avec 35 000 UI de vitamine A par jour pendant les jours 2 à 16 de la gestation et a remarqué un certain nombre d’anomalies fœtales telles que l’exencéphalie, la fente labiale et/ou palatine, la brachygnathie et diverses anomalies oculaires. Par la suite, d’autres espèces animales, dont les souris, les cochons d’Inde, les hamsters et les lapins, se sont révélées tout aussi sensibles à l’hypervitaminose A (Geelen, ’79).

Les tératologues expérimentaux ont commencé à étudier les rétinoïdes synthétiques au milieu des années soixante (Kochhar, ’67) parce que, contrairement aux composés naturels de la vitamine A, ils s’accumulent peu dans les tissus de l’organisme et qu’un dosage plus quantitatif pouvait être réalisé. Par la suite, on a constaté que ces rétinoïdes affectaient presque tous les tissus et organes en développement (Geelen, ’79). Shenefelt (72) a documenté près de 70 types d’anomalies fœtales après exposition de hamsters gravides à l’acide tout-trans-rétinoïque. Les anomalies dépendaient du stade de développement ; le traitement pendant la période post-implantation immédiate a entraîné des anomalies de la tête, des organes sensoriels et du système cardiovasculaire, tandis que l’exposition plus tard dans la gestation a entraîné des anomalies des membres et du système génito-urinaire (Kochhar, 1973 ; Geelen, 1979 ; Willhite et Balogh-Nair, 1985 ; Webster et al. 1986), 86).

La plupart des chercheurs ont utilisé une dose unique élevée de rétinoïdes administrée à des animaux gravides à certains jours de la gestation pour provoquer des effets sur le développement qui dépendent du stade. La littérature sur les doses tératogènes minimales de rétinoïdes est peu abondante. Ces informations sont importantes pour estimer les niveaux sans danger ou sans effet chez l’homme à partir des données animales (Tableau 1). Les doses de rétinoïdes figurant dans ce tableau sont celles couramment utilisées dans les études menées au cours de l’organogenèse, dans lesquelles les animaux sont traités quotidiennement pendant environ 10 jours (par exemple, les jours 6 à 15 de la gestation chez le rat). Les doses uniques varient entre 25 et 100 mg/kg pendant l’organogenèse et affectent pratiquement tous les embryons exposés.

TABLEAU 1. Plus faible dose tératogène (mg/kg/jour) de vitamine A1 et de rétinoïdes synthétiques chez l’animal et l’homme

Espèce	Vitamine. A1	Trétinoïne	Etretinate	Isotrétinoïne
Homme2	ND7	ND	0.2	0,4
Primates sous-humains3, 4	ND	7,5	5	5
Rat3, 5	50	0.4-2	2	150
Souris3	75	4	4	1008
Hamster6	15	12.5	2.8	25
Rabbit3, 5	ND	2-10	2	10

1 Rétinol ou esters de rétinyle.
2 Rosa et al, ’86.
3 Kamm, ’82 ; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar et McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard et Willhite, ’86 (à partir d’expériences à dose unique).
7 ND = non déterminé.
8 Agnish, Roche, Inc. (communication personnelle).

Le schéma des malformations induites par les analogues de rétinoïdes est similaire à celui induit par les formes naturelles de vitamine A si elles sont administrées pendant la même période de l’embryogenèse(Geelen, ’79 ; Lammer et al., ’85 ; Rosa et al., ’86 ; Willhite et al…, ’86).

Plusieurs rapports ont documenté des déficits fonctionnels et comportementaux chez la progéniture d’animaux exposés à une hypervitaminose A maternelle. Des anomalies cognitives et comportementales ont été détectées chez la progéniture des rats (Hutchings et al., ’73 ; Vorhees et al., ’78 ; Mooney et al., ’81).

Comment la vitamine A ou la molécule de rétinoïde interfère-t-elle avec la formation des organes embryonnaires ou la fonction cellulaire ? Aucune réponse définitive n’est disponible. Les premières études ont considéré des changements pathologiques dans le mésoderme embryonnaire (Marin-Padilla et Ferm, ’65), mais la combinaison d’anomalies de l’oreille, du thymus, des grands vaisseaux et du cerveau chez les nourrissons humains exposés à l’isotrétinoïne a soulevé la spéculation qu’un effet spécifique sur les cellules de la crête neurale crânienne pourrait être impliqué. Des études expérimentales sur des embryons de souris et de hamster ont renforcé cette notion (Webster et al., ’86 ; Goulding et Pratt., ’86 ; Irving et al., ’86). Thorogood et al. (’82) ont indiqué que non seulement les cellules de la crête neurale mais aussi d’autres cellules migratrices sont sensibles à l’acide rétinoïque. D’autres études expérimentales apportent un soutien à cette hypothèse (Kwasigroch et Kochhar, ’75 ; Morriss, ’76).

La perturbation des événements cellulaires en fonction du stade, qui est commune à la plupart des organes en développement, est une hypothèse logique pour un mécanisme possible de l’action des rétinoïdes. La mort cellulaire, l’interférence avec certains aspects du schéma de multiplication cellulaire, la différenciation cellulaire, la synthèse de la matrice extracellulaire, ou une altération de la formation du schéma global sont des mécanismes supplémentaires qui ont été avancés. Des changements dans la formation des motifs ont été observés par des biologistes du développement travaillant sur des embryons de poussins et d’amphibiens traités par des rétinoïdes (Maden et Summerbell, ’86).

Divers types de cellules, normales et transformées, sont sensibles aux rétinoïdes, ce qui indique certains mécanismes moléculaires et cellulaires fondamentaux d’action (Sporn et Roberts, ’83). Certaines données suggèrent que le rétinoïde pénètre dans la cellule, se lie à une protéine de liaison cytoplasmique spécifique et peut être transporté vers le noyau, où il peut modifier le schéma d’action des gènes. Deux protéines de liaison cellulaire, l’une spécifique du rétinol et l’autre de l’acide rétinoïque, appelées respectivement protéine de liaison cellulaire du rétinol (CRBP) et protéine de liaison cellulaire de l’acide rétinoïque (CRABP), sont présentes dans divers tissus (Chytil et Ong, 84). La présence de CRABP a été détectée dans les embryons de souris et de poussins (Kwarta et al., 85 ; Maden et Summerbell, 86). Le rôle de ces protéines de liaison ou des changements dans la transcription des gènes qui médient l’action tératogène de la vitamine A n’est pas bien défini.

ETUDES HUMAINES

L’apport nutritionnel recommandé (ANR) de vitamine A pendant la grossesse est de 1 000 ER, ce qui correspond à 3 300 UI de rétinol ou d’esters de rétinyle ou à 5 000 U dans un régime alimentaire américain moyen contenant un mélange de rétinol et de caroténoïdes (Food and Nutrition Board, 1980) (tableau 2). L’ANR de la vitamine A pendant la grossesse a été établi par extrapolation à partir de celui recommandé pour l’adulte non enceinte (800 ER/jour ou 4 000 UI/jour). L’International Vitamin A Consultative Group (IVACG) a recommandé un apport quotidien de 9,3 ER/kg plus 100 ER pendant la grossesse (Underwood, 1986) ; cela représente environ 620 ER/jour (1 800 UI/jour) de vitamine A pour une femme de 55 kg. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) et l’IVACG déclarent qu’une dose supplémentaire quotidienne de 3 000 ER (10 000 UI) de vitamine A est appropriée dans les zones géographiques ou dans les conditions où l’on sait que l’apport en vitamine A est insuffisant et où le régime alimentaire ne peut être amélioré. L’USRDA (U.S. recommended daily allowance) de 8 000 UI/jour pendant la grossesse a été établi par la Food and Drug Administration (FDA) américaine comme norme pour l’étiquetage nutritionnel, y compris l’étiquetage des compléments alimentaires. La plupart des préparations de vitamines prénatales contiennent 8 000 UI/capsule de vitamine A comme supplément quotidien. Des enquêtes sur l’alimentation aux États-Unis ont toutefois établi que le régime alimentaire moyen d’un adulte non supplémenté contient 7 000 à 8 000 UI/jour de vitamine A (Russell-Briefel et al., 1985). Par conséquent, les femmes qui présentent un risque de grossesse doivent tenir compte de leur apport alimentaire total en vitamine A avant de prendre des suppléments.

TABLE 2. Vitamine A1 et rétinoïdes synthétiques chez l’homme

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Substance	Rétinol équivalents .	UI/jour	mg/jour	mg/kg/jour
Vitamine A
Rétinol et esters de rétinyle
RDA pour les femmes non enceintes2	800	2,640	0.8	0.015
RDA pour les femmes enceintes2	l,000	3,300	10	0.018
Niveaux indésirables rapportés chez l’adulte3	9,600-20,400	32,000-68,000	9.6-20.4	0.15-0.3
Niveau tératogène le plus bas	ND
Rétinoïdes synthétiques
Isotretinoin
Dose thérapeutique			20-80	1-2
Niveau tératogène le plus bas rapporté				0.4
Etretinate
Dose thérapeutique			25	0.3-5.0
Niveau tératogène le plus bas rapporté4			0.2

1 Rétinol ou esters de rétinyle
2 Voir Conseil de l’alimentation et de la nutrition : National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82 ; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al, ’86

Au moins sept rapports de cas d’issue défavorable de la grossesse associée à un apport quotidien de vitamine A de 25 000 UI ou plus ont été publiés (Rosa et al, ’86). Ces auteurs ont également présenté des informations non publiées provenant de onze rapports d’effets indésirables de médicaments associés à l’utilisation de la vitamine A pendant la grossesse qui ont été déposés auprès de la FDA. Presque tous les cas de la FDA sont des rapports brefs et rétrospectifs d’enfants ou de fœtus malformés exposés à des suppléments de 25.000 UI/jour ou plus de vitamine A pendant la grossesse. Les biais qui ont contribué à la décision de rapporter ou de publier ces cas de nourrissons malformés exposés à la vitamine A sont inconnus mais sont probablement importants. Certains de ces nourrissons ont des malformations similaires à celles trouvées chez les nourrissons exposés à l’isotrétinoïne ; les malformations des autres étaient très différentes. Au mieux, on peut dire que les malformations de certains des nourrissons exposés à la vitamine A correspondent au modèle de malformation observé chez les nourrissons exposés à l’isotrétinoïne. Il n’y a pas d’études épidémiologiques qui fournissent les données nécessaires pour quantifier le risque de malformation majeure suite à une exposition fœtale quotidienne à des suppléments de n’importe quelle dose de vitamine A.

Après le rapport initial de trois nourrissons malformés (Roche Laboratories ’83), les preuves épidémiologiques ont commencé à s’accumuler que l’isotrétinoïne est un tératogène humain (Rosa, ’83). Lammer et al. (’85) ont découvert que l’utilisation de l’isotrétinoïne en début de grossesse provoquait des malformations majeures chez près de 20 % des fœtus exposés. Les malformations concernaient les structures craniofaciales, du système nerveux central, cardiaques et thymiques. Les nourrissons exposés à l’isotrétinoïne étaient 26 fois plus susceptibles de présenter des malformations cérébrales, cardiaques ou auriculaires que les nourrissons non exposés. Les malformations cérébrales comprenaient l’hydrocéphalie (plusieurs types), la microcéphalie, la micro- et la macrodysgénèse cérébelleuse, et d’autres anomalies qui peuvent être via des défauts de migration neuronale. Les malformations cardiaques comprenaient des anomalies de la septation aortico-pulmonaire ou des défauts de développement du conotronque (Lammer et Opitz, 1986). Les malformations crânio-faciales comprenaient des oreilles externes malformées, des canaux d’oreille externe sténosés ou atrophiés, une micrognathie, une asymétrie faciale et une fente palatine. La plupart des mères des nourrissons affectés prenaient des doses quotidiennes d’isotrétinoïne à des niveaux de 0,5 à 1,5 mg/kg (Lammer et al., ’85).

Pouvons-nous extrapoler de la dose quotidienne tératogène connue d’isotrétinoïne à un apport équivalent de vitamine A ? Probablement pas à l’heure actuelle. Nous savons que les malformations chez les animaux de laboratoire et les humains après un traitement à l’isotrétinoïne sont étonnamment similaires. Pourtant, les différences pharmacologiques entre la vitamine A et l’isotrétinoïne rendent difficile l’estimation de la quantité de chaque composé à laquelle un embryon est exposé lorsque des quantités comparables ont été prises par voie orale. Par exemple, les concentrations tératogènes relatives de divers rétinoïdes pourraient être déterminées en utilisant des cultures d’embryons entiers de rongeurs après la transplantation ; cependant, il n’existe pas de procédures largement acceptées pour extrapoler ces données à la femme enceinte. Enfin, dans un cas unique, indépendamment de l’apport en vitamine A, on ne peut pas imputer la cause des anomalies congénitales à la vitamine A sur la base des connaissances actuelles.

CONCLUSIONS

En résumé, l’examen de la vitamine A a soulevé des questions concernant sa tératogénicité chez l’homme. Il est essentiel d’évaluer ces préoccupations d’une manière systématique (Shepard ’73 ’86 ; Wilson ’77 ; Brent ’78, ’86a, ’86b ; Stein et al., ’84 ; Hemminki et Vineis ’85).

1. Les études cliniques humaines ou les études épidémiologiques soutiennent-elles de manière cohérente le concept selon lequel de fortes doses de vitamine A peuvent être tératogènes et produire un groupe reconnaissable de malformations ?

Aucune étude épidémiologique humaine n’est disponible. Bien qu’ils ne soient pas concluants, les rapports de cas suggèrent que de fortes doses de vitamine A peuvent être tératogènes, puisque certains des nourrissons présentaient des malformations correspondant au modèle reconnaissable qui s’est produit après une exposition humaine à l’isotrétinoïne.

2. Les tendances séculaires de l’exposition à de fortes doses de vitamine A et la prévalence des malformations à la naissance sont-elles corrélées ?

Il existe suffisamment d’informations concernant les tendances des expositions à de fortes doses de vitamine A et concernant la connaissance des malformations qui peuvent être induites par l’utilisation de la vitamine A.

3. La vitamine A induit-elle des malformations chez les animaux de laboratoire après des expositions à des doses pharmacologiquement comparables à l’utilisation maternelle (25 000 UI ou plus) d’une ou plusieurs doses unitaires par jour des produits à base de vitamine A disponibles dans le public ?

Ouidans de multiples espèces.

4. La fréquence des malformations est-elle liée à la dose et dans la gamme pharmacologique des expositions toxiques humaines ?

Les données ne sont pas disponibles pour l’homme. Ouipour les études animales

5. Est-il biologiquement plausible que de fortes doses de vitamine A puissent provoquer des malformations congénitales chez l’homme ?

Oui, l’isotrétinoïne est un tératogène humain connu. Puisque l’isotrétinoïne et la vitamine A (rétinol et esters de rétinyle) induisent des schémas similaires de malformations chez les animaux, il est probable que des mécanismes pathogénétiques similaires soient impliqués dans l’induction des malformations. Actuellement, il n’existe aucune preuve suggérant que la vitamine A devrait agir différemment de l’isotrétinoïne dans le conceptus humain. Le bêta-carotène, une provitamine A, ne produit pas de toxicité de la vitamine A ni de tératogénicité chez les animaux. Toutes ces données sont cohérentes avec une réponse tératogène spécifique liée à la vitamine A.

Littérature citée

• Editorial (1985) Vitamine A et tératogenèse Lancet, I:319320.
• Bauernfeind, J.C. (1983)Vitamine A : technologie et applications. World Rev. Nutr. Diet, 41:100199.
• Brent, R.L. (1978) Editorial Méthodes d’évaluation des tératogènes humains présumés. Teratology, 17:83.
• Brent, R.L. (1986a) Commentaire éditorial : Définition d’un tératogène et relation avec la cancérogénicité. Teratology 34:359360.
• Brent, R.L. (l986b) Evaluating the alleged teratogenicity of environmental agents. Dans Clinics in Perinatology, R.L. Brent, et D.A., Beckman, (eds). W.B. Saunders, Philadelphie, vol. 13, pp. 609613.
• Bollag, W. (1983) Vitamine A et rétinoïdes. De la nutrition à la pharmacologie en dermatologie et en oncologie. Lancet I:860863.
• Bollag, W., et A. Matter (1981) De la vitamine A aux rétinoïdes en oncologie expérimentale et clinique : Réalisations, échecs et perspectives. Ann. N.Y. Acad. Sci., 359 : 923.
• Chytil, F., et D. Ong (1984) Cellular retinoid-binding proteins. ln : Les rétinoïdes. M.B. Sporn, A.B. Roberts, et D S. Goodman, (eds.) Academic Press, New York, pp. 282377.
• Cohan, S.Q. (1953) L’apport excessif de vitamine A comme cause d’anomalies congénitales chez le rat. Science, 117:535536.
• Davis, A. (1970) Let’s Eat Right to Keep Fit. Nouvelle bibliothèque américaine, Bergenfield, NJ.
• DeLuca. L M., et S. Shapiro, eds. (1981) Modulation des. interactions cellulaires par la vitamine A et ses dérivés (rétinoïdes). Ann. N.Y. Acad. Sci., 359:1430.
• Conseil de l’alimentation et de la nutrition (1980) Apports journaliers recommandés, Académie nationale des sciences.
• Geelen, J.A.G. (1979) Hypervitaminosis A induced teratogenesis. CRC Crit. Rev. Toxicol. 6:351375.
• Goodman, D.S. (1984) Vitamine A et rétinoïdes dans la santé et la maladie. N. Engl. J. Med., 310:10231031.
• Goodman, G.E., D.S. Alberts, D.L. Earnest, et F.L. Meyskens (1983) Essai de phase I du rétinol chez les patients atteints de cancer. J. Clin. Oncol. 1:394399.
• Goulding, E.H., et R.M. Pratt (1986) Isotretinoin teratogenicity in mouse whole embryo culture. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. 6:99112.
• Hemminki, K., et P. Vinels (1985) Extrapolation des preuves de la tératogénicité des produits chimiques entre les humains et les animaux de laboratoire : Produits chimiques autres que les médicaments. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen. 5:251289.
• Howard, W.B., et C.C. Willhite (1986) Toxicité des rétinoïdes chez les humains et les animaux. J. Toxicol. Toxin. Rev. ; 5:5594.
• Hutchings, D.E., J. Gibbon, et M.A. Kauffman (1973) Excès de vitamine A chez la mère au début de la période fœtale : effet sur l’apprentissage et le développement chez la progéniture. Dev. Psychobiol. 6:445457.
• Irving, D.W., C.C. Willhite, et D.T. Burk (1986) Morphogenèse de la microcéphalie et de la micrognathie induites par l’isotrétinoïne, étudiée par microscopie électronique à balayage. Teratology, 34:141153.
• Kamm, J.J. (1982) Toxicologie, cancérogénicité et tératogénicité de certains rétinoïdes administrés par voie orale. J. Am. Acad. Dermatol. 6:652659.
• Kamm, J.J., K.O. Ashenfelter, et C.W. Ehmann (1984) Toxicologie préclinique et clinique de certains rétinoïdes. In : The Retinoids. M. Sporn, A.B. Roberts, et D.S. Goodman, eds. Academic Press, New York, vol. n, p. 287326.
• Kochhar, D.M., (1967) Activité tératogène de l’acide rétinoïque. Acta Pathol. Microbiol. Scand. 70:398404.
• Kochhar, D.M. (1973) Développement des membres chez les embryons de souris. I Analyse des effets tératogènes de l’acide rétinoïque. Teratologie, 7:289298.
• Kochhar, D.M., et W.G. McBride (1986) Le métabolisme de l’isotrétinoïne et son rôle dans la tératogenèse chez les souris et les ouistitis. Teratology, 33:47C.
• Kwarta, R.F., C.A. Kimmel, G.L. Kimmel, et W. Slikker (1985) Identification de la protéine cellulaire de liaison à l’acide rétinoïque (CRABP) au sein du bourgeon de membre embryonnaire de la souris (CD-1). Teratology 32:103111.
• Kwasigrouch, T.E., et D.M. Kochhar (1975) Comportement locomoteur des cellules du bourgeon du membre. Effets d’un excès de vitamine A in vivo et in vitro. Exp. Cell Res., 95:269278.
• Lammer E.J., et J.M. Opitz (1986) The DiGeorge anomaly as a developmental field defect. Am. J. Med. Genet. (Suppl.) 2 :113127.
• Lammer, E.J., D.T. Chen, R.M. Hoar, N.D. Agnish, P.J. Benke, J.T. Braun, C.J. Curry, P.M. Fernhoff, A.W. Crix, LT. Lott, J.M. Richard, et S.C. Sun (1985) Retinoic acid embryopathy. N. Engl. J. Med., 313:837841.
• Maden, M., et D. Summerbell (1986) Retinoic acid-binding protein in the chick limb bud : Identification aux stades du développement et affinités de liaison de divers rétinoïdes. J. Embryol. Exp. Morphol. 97:239250.
• Marin-Padilla, M., et V.H. Ferm (1965) Nécrose des somites et malformations du développement induites par la vitamine A chez le hamster doré. J Embryol. Exp. Morphol, 13:18.
• Mooney, M.P., K.T. Hoyenga K.B. Hoyenga, et J.R.C. Morton (1981) Hypovitaminose A prénatale et développement comportemental postnatal chez le rat. Neurobehav. Toxicol. Teratol. 3:14.
• Morriss, G.M. (1976) Abnormal cell migration as a possible factor in the genesis of vitamin A-induced craniofacial anomalies. In : Nouvelles approches de l’évaluation du développement embryonnaire anormal. D. Neubert et H.J. Merker, (eds.) Thieme, Stuttgart, pp. 678687.
• Olsen, J.A., C.D.B. Bridges, L. Packer, F. Chytil, et G. Wolfe (1983) The function of Vitamin A. Fed. Proc., 42:27402746.
• Pauling, L. (1986) How to Live Longer and Feel Better. W.H. Freeman and Co. New York.
• Laboratoires Roche (juillet, 1983) Lettre aux médecins.
• Rosa, F.W. (1983) Teratogenicity of isotretinoin, Lancet, II:513.
• Rosa, F.W., A.L. Wilk, and F.O. Kelsey (1986) Congénères de la vitamine A. Teratology, 33:355364.
• Russell-Briefel, R., A.W. Caggiula, et L.H. Kuller (1985) A comparison of three dietray methods for estimating vitamin A intake. Am. J. Epidemiol. 122:628636.
• Shenefelt, R;E. (1972) Morphogenèse des malformations chez les hamsters causées par l’acide rétinoïque. Relation avec la dose et le stade du traitement. Teratology, 5:103118.
• Shepard, T.H. (1973) Catalogue des agents tératogènes. Edition 1. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
• Shepard, T.H. (1986) Tératogénicité humaine, Adv. Pediatr., 33:225268.
• Sporn, M., et A. Roberts (1983) Rôle des rétinoïdes dans la différenciation et la carcinogenèse. Cancer Res.,43 30343040.
• Sporn, M.B., A.B. Roberts, et D.S. Goodman, (eds.) (1984) The Retinoids. Vols. I et II. Academic Press, New York.
• Stein, Z., J. Kline, et M. Kharrazi (1984) What is a teratogen ? Iss. Rev. Teratol., 2:166194.
• Thorogood, P., L. Smith, A. Nicot, R. McGinty, et D. Garrod (1982) Effets de la vitamine A sur le comportement des cellules migratoires de la crête neurale in vitro. J. Cell Sci.,57:331350.
• Underwood B.A. (1984) La vitamine A dans la nutrition animale et humaine. In : Les rétinoïdes, Vol. I. M.B Sporn, A.B. Roberts, et D.S. Goodman, eds. Academic press, New York, pp. 282377.
• Underwood, B.A. (1986) The safe use of vitamin A by women during the reproductive years. Rapport du groupe consultatif international sur la vitamine A, avril 1986.
• Vorhees, C.V., R.L. Brunner, C.R. McDaniel, et R.E. Butcher (1978) La relation entre l’âge gestationnel et le dysfonctionnement postnatal induit par la vitamine A. Teratology, 17:271276.
• Webster, W.S., M.C. Johnston, E.J. Lammer, et K.S. Sulik (1986) Isotretinoin embryopathy and the cranial neural crest : an in vivo and in vitro study. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. 6:211222.
• Willhite, C.C., et V. Balogh-Nair (1985) Profil tératogène de la nitrone de méthyle de rétinylidène et du rétinol chez les souris Swiss-Webster. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen. 5:355363.
• Willhite, C.C., R.M. Hill, et D.W. Irving (1986) Isotretinoin induced craniofacial malformations in humans and hamsters. J. Craniofac. Genet. Dev. Bio. 2:193209.
• Wilson, J.G. (1977) Embryotoxicité des médicaments chez l’homme. In : J.G. Wilson, et C. Fraser (eds.) Handbook of Teratology, Plenum Press, New York.
• Wolf, G. (1984) Multiple functions of vitamin A. Physiol. Rev., 64:873938.
  Zbinden, G. (1975a) Pharmacologie de la vitamine A acide (acide bêta-all-transrétinoïque). Acta Dermatol. Venerol. (55 Suppl.), 74:2124.
• Zbinden, G. (1975b) Investigations sur la toxicité de la trétinoïne administrée par voie systémique aux animaux. Acta Dermatol Venerol. (55 Suppl.), 74:3640.

1Sous sa forme provitamine A, par exemple le bêta-carotène, la vitamine A se trouve dans les carottes, les tomates et de nombreux autres légumes « rouges, jaunes et verts ». Sous forme de rétinol, la vitamine A se trouve dans l’huile de morue et d’autres poissons, les jaunes d’œufs, le fromage, le foie et le beurre.

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