(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
La prolifération est un processus physiologique de division cellulaire qui se produit dans presque tous les tissus, entraînant une augmentation du nombre de cellules. La mitose est la principale façon pour les eucaryotes de diviser les cellules, comme les organismes multicellulaires de façon mitotique pour augmenter le nombre de cellules somatiques. Au cours de la division mitotique d’une cellule, une seule cellule mère se divise pour produire deux cellules filles afin de remplacer les cellules qui ont été blessées ou qui sont mortes. La prolifération cellulaire est donc définie par l’équilibre entre les divisions cellulaires et la perte de cellules par la mort cellulaire ou la différenciation. Le processus de prolifération cellulaire joue un rôle clé depuis l’embryogenèse jusqu’au développement de l’organisme entier à partir d’un embryon à cellule unique ou double et continue son rôle critique dans le maintien de l’homéostasie des tissus adultes en recyclant les vieilles cellules avec de nouvelles cellules.
Vue d’ensemble de la prolifération cellulaire
Le début du développement est caractérisé par la prolifération rapide des cellules embryonnaires, qui se différencient ensuite pour produire les nombreux types de cellules spécialisées qui constituent les tissus et les organes des animaux multicellulaires. À mesure que les cellules se différencient, leur taux de prolifération diminue généralement, et la plupart des cellules des animaux adultes sont arrêtées au stade G0 du cycle cellulaire. Quelques types de cellules différenciées ne se divisent plus jamais, mais la plupart des cellules sont capables de reprendre leur prolifération selon les besoins pour remplacer les cellules perdues à la suite d’une blessure ou de la mort cellulaire. En outre, certaines cellules se divisent continuellement tout au long de la vie pour remplacer les cellules dont le taux de renouvellement est élevé chez les animaux adultes. La prolifération cellulaire est donc soigneusement équilibrée avec la mort cellulaire pour maintenir un nombre constant de cellules dans les tissus et organes adultes.
En général, les cellules des animaux adultes peuvent être regroupées en trois catégories en ce qui concerne la prolifération cellulaire.
- La première catégorie, comme les cardiomyocytes humains, n’est plus capable de proliférer. Ils sont produits, différenciés et conservés tout au long de la vie de l’organisme lors du développement embryonnaire. Ils ne seront jamais remplacés, même s’ils ont été perdus à la suite d’une blessure.
- Contrairement à la première catégorie, la seconde peut reprendre sa prolifération lorsqu’elle entre dans le stade G0 du cycle cellulaire, notamment les fibroblastes de la peau, les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins et les cellules épithéliales de la plupart des organes internes, comme le foie, le pancréas, le rein, le poumon, la prostate et le sein.
- La troisième catégorie, comprenant les cellules sanguines, les cellules épithéliales de la peau et les cellules épithéliales qui tapissent le tube digestif, a une durée de vie courte et doit être remplacée par une prolifération cellulaire continue chez les animaux adultes. En leur sein, les cellules entièrement différenciées ne prolifèrent pas d’elles-mêmes. Au contraire, elles sont remplacées via la prolifération de cellules moins différenciées, appelées cellules souches.
Régulation de la prolifération cellulaire
- Facteurs de croissance
Un large éventail de facteurs de croissance se combine avec les récepteurs tyrosine kinases (RTK) qui constituent le deuxième grand type de récepteurs de surface cellulaire, pour réguler la prolifération, la différenciation et la survie cellulaire.
Les facteurs de croissance des fibroblastes (FGFs) sont une famille de facteurs de croissance impliqués dans la cicatrisation des plaies et l’angiogenèse. Parmi les différents membres de cette famille, il a été démontré que le FGF-2 et le FGF-4 augmentaient la prolifération des cellules humaines in vitro. Le FGF signale la prolifération par la cascade de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK) dans divers types de cellules.
Les FGF se lient aux récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), les facteurs de croissance épidermiques (EGF) se lient aux récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) se lient au PDGFR, et le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) se lie à c-Met, ce qui provoque l’activation de la phosphoinositide-3 kinase (PI3K), qui convertit PIP2 en PIP3 et active Akt/protéine kinase B (PKB) et la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK) Erk. Erk phosphorylée entre dans le noyau et active la transcription des gènes de prolifération cellulaire comme c-myc, ou active des récepteurs en aval comme Rsk qui active ensuite les gènes de prolifération.
- Protéine morphogénétique osseuse (BMP)
La protéine morphogénétique osseuse (BMP) appartenant à la superfamille TGFβ est connue pour affecter la formation osseuse. La BMP-2 et la BMP-3 peuvent toutes deux augmenter la prolifération des cellules. Comme ces facteurs affectent tous la formation osseuse à des taux différents et que certains ont un effet plus important sur la prolifération, des paires synergiques de ces facteurs de croissance peuvent être utilisées à des doses optimales et à des moments spécifiques du processus de régénération osseuse.
La sérine joue également un rôle essentiel dans la synthèse des biomolécules qui soutiennent la prolifération cellulaire. La signalisation du TGFβ se produit lorsque le TGFβ ou les facteurs de la famille se lient à un récepteur sérine-thréonine kinase de type II recrutant une autre protéine transmembranaire de ce type (récepteur I). Le récepteur I phosphoryle les principales molécules intracellulaires en aval, les SMAD, provoquant leur translocation dans le noyau et la transcription de gènes spécifiques. Le récepteur I peut être ALK-1, ALK-2, ALK-3 ou ALK-6 qui signale SMAD 1, SMAD 5 et SMAD 8, ou peut être ALK-4, ALK-5 ou ALK-7 qui signale SMAD 2 et SMAD 3. La signalisation par SMAD 1, SMAD 5 ou SMAD 8 est nécessaire à la différenciation des chondrocytes, tandis que la signalisation par SMAD 2 ou SMAD 3 bloque la différenciation des chondrocytes. Le TGFβ et les membres de cette famille de facteurs de croissance peuvent également signaler via les voies de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK), de la Rho GTPase et de la phosphoinositide-3 kinase (PI3K). Les effets mitogènes de la BMP-3, en revanche, se sont avérés être médiés par la signalisation TGFβ/activine et non par l’une des voies de signalisation MAPK, ALK-4 et SMAD 2 et SMAD 3 étant les acteurs clés impliqués.
- Domaine intracellulaire de Notch1 (NICD)
La signalisation Notch est principalement activée lorsque des ligands de la famille DSL (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) activent les récepteurs Notch sur les cellules adjacentes. Cela entraîne la libération et la localisation nucléaire du domaine intracellulaire de Notch (NICD), qui, avec les régulateurs transcriptionnels, modifie l’expression des gènes cibles. Il a été montré que la surexpression du domaine intracellulaire de Notch1 (NICD) inhibe la prolifération cellulaire et modifie le phénotype neuroendocrine des cellules cancéreuses médullaires de la thyroïde.
La prolifération cellulaire dans la physiopathologie
Le cancer peut résulter de la prolifération anormale de tout type de cellule. La distinction la plus importante pour le patient est celle entre les tumeurs bénignes, qui restent confinées à leur site d’origine, et les tumeurs malignes, qui peuvent envahir les tissus normaux et se propager dans tout le corps. PSAT1 est le gène codant pour la phosphosérine aminotransférase, qui catalyse la biosynthèse de la sérine. Des études antérieures ont montré que PSAT1 joue un rôle essentiel dans la prolifération cellulaire puisqu’il agit comme un oncogène dans le cancer du côlon et le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). PSAT1 est surexprimée dans les cancers du colon où elle contribue à la prolifération cellulaire et à la chimiorésistance, ce qui entraîne un mauvais pronostic. PSAT1 est significativement régulée à la hausse dans le cancer du sein ER-négatif et a été corrélée avec un mauvais pronostic pour les patients. De plus, PSAT1 est régulée par ATF4, qui active ensuite la voie GSK-3β/β-caténine. Cela a entraîné l’augmentation de l’expression de la cycline D1 et la promotion de la prolifération cellulaire. L’analyse statistique de nombreux résultats a montré que la régulation positive de PSAT1 était corrélée au développement tumoral et au mauvais pronostic. Ces observations nous ont incités à spéculer sur le rôle de PSAT1 dans l’initiation et le développement du cancer du sein ER-négatif.