CONCLUSIONS
Il s’agit de la plus grande étude épidémiologique à ce jour qui a évalué directement la sensibilité à l’insuline et l’a reliée aux taux d’insuline à jeun et après charge, aux facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et à la coronaropathie. Nos résultats concernant l’association entre une faible sensibilité à l’insuline et la maladie coronarienne, largement indépendante des effets des principaux facteurs de risque cardiovasculaire, sont cohérents avec les études précédentes qui utilisaient les taux d’insuline à jeun comme marqueur de la sensibilité à l’insuline (6-13). Contrairement à certaines de ces études antérieures (8,9,30), l’association entre le Si et la maladie coronarienne était hautement significative et indépendante des effets des lipides, de l’hypertension et du tabagisme. Ces résultats sont également cohérents avec l’association précédemment rapportée (17-19) entre un faible Si et l’épaisseur de la paroi de l’artère carotide, qui est un indice d’athérosclérose. Une comparaison de l’épaisseur de l’intima-média des artères carotides internes chez les sujets atteints de coronaropathie IRAS et les sujets témoins (Fig. 2) a confirmé que les sujets atteints de coronaropathie les plus insulinorésistants présentaient l’athérosclérose carotidienne la plus étendue. Ainsi, une faible sensibilité à l’insuline est associée à l’athérosclérose carotidienne subclinique et à la coronaropathie clinique.
L’association entre Si et l’épaisseur de la paroi carotidienne (17) ou la coronaropathie (rapport actuel) était indépendante et beaucoup plus forte que les associations avec les niveaux d’insuline à jeun ou à 2 heures. La contribution exacte de l’effet athérogène proposé de l’insuline (13) à l’association entre l’insulinorésistance et la maladie coronarienne est difficile à quantifier dans cette analyse transversale mais semble relativement faible (tableau 2, modèle 1a contre 1d). Ceci est cohérent avec les associations variables et généralement faibles entre les niveaux d’insuline et les maladies coronariennes rapportées précédemment (30). D’autre part, nos données confirment que l’hypertension (31), la dyslipidémie (32) et le diabète (agissant par le biais de l’hyperglycémie ou d’autres facteurs de risque ) médient une partie significative de l’association entre un faible taux de Si et les maladies coronariennes.
Cette étude est la première à mesurer directement la sensibilité à l’insuline dans une large population de personnes ayant une tolérance au glucose normale, altérée ou diabétique. Alors qu’il est plus difficile de mesurer la Si que l’insulinémie à jeun, l’interprétation de la Si (efficacité de l’insuline sur la cinétique du glucose) est plus facile que celle de l’insulinémie à jeun. L’insulinémie à jeun augmente avec l’insulinorésistance mais dans une mesure variable limitée par la capacité du pancréas à sécréter de l’insuline et modifiée par la glycémie ambiante et la clairance de l’insuline. Par conséquent, l’insulinémie à jeun est un marqueur moins utile de la sensibilité à l’insuline chez les personnes atteintes de diabète, de troubles de la sécrétion d’insuline (par exemple, une grande partie des personnes souffrant d’IGT), de certaines formes d’hyperinsulinémie (par exemple, l’insulinome) et de troubles de la clairance de l’insuline (par exemple, la cirrhose). Le principal avantage du protocole IRAS était la possibilité de mesurer la sensibilité à l’insuline chez les diabétiques qui présentent un risque deux à quatre fois plus élevé de maladie coronarienne (12,35). Ces personnes ont généralement été exclues des études précédentes (6-11), alors que le diabète touche, aux États-Unis, 6 à 14 % des personnes âgées de 30 à 64 ans et 18 à 32 % des plus de 64 ans (36).
Malgré les avantages de l’analyse du modèle minimal dans l’évaluation de la sensibilité à l’insuline, la méthode a abouti à une estimation « zéro Si » chez ∼16 % des participants à l’IRAS (chez 2 % de ceux dont la tolérance au glucose était normale, 13 % de ceux dont la tolérance au glucose était altérée et 36 % de ceux qui étaient diabétiques). » Une sensibilité à l’insuline nulle » est un concept difficile à accepter ; cependant, nous avons démontré que les participants IRAS avec Si = 0 présentaient davantage de caractéristiques du syndrome métabolique que les autres participants IRAS insulinorésistants avec Si >0 (37). Ce phénomène a été récemment expliqué (38) comme un artefact de l’hypothèse d’une distribution du glucose à un seul compartiment qui sous-tend l’estimation du modèle minimal de Si, qui n’inclut pas l’action de l’insuline sur le métabolisme hépatique du glucose. Une modélisation plus exacte à deux compartiments n’est pas adaptée aux études de terrain en raison de sa complexité et de l’utilisation d’un traceur radiomarqué. Cependant, le fait de permettre à Si de prendre des valeurs apparemment négatives pourrait corriger partiellement l’écart et améliorer la corrélation avec la mesure de la sensibilité à l’insuline dérivée du clamp euglycémique (39). Lorsque nous avons recalculé Si, en autorisant des valeurs négatives, le rang des valeurs de Si est resté pratiquement inchangé. Les OR de la maladie coronarienne par quintile de ce Si calculé (données non présentées) étaient presque identiques à ceux de la figure 1, calculés à l’aide des valeurs traditionnelles de Si. On pouvait s’y attendre car les estimations de Si du modèle à deux compartiments sont en parfaite corrélation avec les estimations de Si du modèle à un compartiment (38). Par conséquent, alors que le modèle minimal a systématiquement sous-estimé la sensibilité à l’insuline, par rapport au clamp euglycémique ou au modèle à deux compartiments, il a fourni un moyen fiable, rentable et peu invasif de mesurer la sensibilité à l’insuline dans une grande population vivant librement.
La présente étude présente plusieurs limites. Premièrement, la relation entre le Si, les niveaux d’insuline et les maladies coronariennes a été évaluée de manière transversale, et le rôle proposé d’une faible sensibilité à l’insuline comme l’une des causes des maladies coronariennes doit être confirmé par des études longitudinales. La cohorte IRAS fait l’objet d’un suivi prospectif, les principaux paramètres des maladies cardiovasculaires étant déterminés au moyen d’entretiens annuels avec les participants et d’un examen en comité des dossiers médicaux des événements mortels et non mortels signalés. Un suivi de 10 ans de la cohorte d’étude sera achevé en 2005.
Deuxièmement, la cohorte IRAS n’est pas strictement basée sur la population. Les participants à l’étude ont été tirés de deux études épidémiologiques existantes basées sur la population et de deux populations d’organisations de maintien de la santé ; cependant, les personnes atteintes d’IGT et de diabète ont été sur-échantillonnées par conception. D’autre part, un protocole exigeant et des critères d’exclusion spécifiques ont permis d’exclure de la population étudiée les personnes souffrant de diabète ou de maladies coronariennes les plus graves. L’athérosclérose de l’artère carotide moins importante que prévu chez les participants à l’étude IRAS les plus résistants à l’insuline, signalée précédemment (17), et la prévalence de la maladie coronarienne moins importante que prévu dans l’étude actuelle dans ce groupe pourraient être dues à un « biais du survivant ». Cela pourrait se produire si les personnes présentant la CAO la plus grave sont décédées, ont choisi de ne pas participer ou ont été exclues. Ce biais de sélection potentiel aurait tendance à sous-estimer la véritable association entre Si et CAD.
Troisièmement, la population étudiée comprenait des Blancs hispaniques et non hispaniques ainsi que des Afro-Américains, mais le nombre relativement faible de points finaux dans chacun de ces sous-groupes a limité notre capacité à détecter toute différence ethnique dans la relation entre un faible Si et CAD. Il n’y avait pas d’interactions claires entre le Si et l’ethnicité (P > 0,4, données non présentées), et les présentes analyses ont été ajustées pour l’ethnicité, mais pas stratifiées par celle-ci.
Quatrièmement, il pourrait y avoir eu une certaine classification erronée du statut de la maladie coronarienne en utilisant les critères de l’étude. Seuls 91 participants présentant les manifestations cliniques ou ECG les plus sévères de la maladie coronarienne ont été classés comme « sujets de cas », alors que, de toute évidence, beaucoup plus de participants présentaient un certain degré de maladie coronarienne mais ont été classés comme « sujets témoins ». Des procédures plus précises pour documenter la coronaropathie, comme la coronarographie ou la tomographie par faisceau d’électrons pour la calcification coronaire, étaient trop invasives ou trop coûteuses pour cette vaste étude. Notre définition de la maladie coronarienne a très probablement sous-estimé les véritables associations entre la maladie coronarienne et les facteurs de risque, y compris le Si. Récemment, une étude portant sur seulement 13 sujets atteints de coronaropathie documentée par artériographie et 10 sujets témoins (3) a révélé une différence significative dans leur sensibilité à l’insuline, ce qui correspond à ce qui est rapporté ici.
Cinquièmement, la mesure du modèle minimal de la sensibilité à l’insuline est techniquement difficile dans la pratique clinique. Dans la recherche d’une solution plus simple, nous avons remplacé Si par la mesure de la sensibilité à l’insuline selon le modèle d’évaluation de l’homéostasie (HOMA) qui peut être dérivée du FSIGT (39). Dans aucun des modèles, à l’exception du modèle 1a le plus simple, HOMA n’était associé à la DAC. Bien que plus facile à obtenir que le Si, l’estimation HOMA de la sensibilité à l’insuline semble être insuffisamment précise pour les études de la taille de l’IRAS.
Enfin, les taux de Si et d’insuline présentent une variabilité significative, en partie liée à la précision des mesures et en partie due aux changements aigus quotidiens et diurnes (40). La corrélation interclasse pour le Si mesuré deux fois en une semaine chez 58 participants à l’IRAS était de 0,67, contre 0,76 pour l’insuline à jeun. Il est donc peu probable que nous ayons mesuré le Si avec plus de précision que les niveaux d’insuline à jeun et que cela puisse expliquer l’association plus forte de la maladie coronarienne avec le Si qu’avec l’insuline à jeun. Nous l’avons confirmé en utilisant la moyenne de deux mesures d’insuline à jeun (le jour de l’épreuve de tolérance au glucose par voie orale et le jour de la FSIGT) au lieu d’une seule mesure dans les modèles alternatifs 1, 2 et 5. Bien que certains des OR pour l’insuline à jeun aient légèrement augmenté, les OR pour Si et les valeurs P associées n’ont pratiquement pas changé. Nous n’avons pas estimé la reproductibilité des niveaux d’insuline sur 2 heures dans l’IRAS, mais ils peuvent varier de >30% chez les sujets normaux étudiés à 48 heures d’intervalle (41), ce qui est comparable à la reproductibilité du Si et de l’insuline à jeun. Par conséquent, il est peu probable que la précision différentielle des mesures de la Si et des taux d’insuline explique l’indépendance apparente et la plus grande force de l’association entre la Si et la DAC par rapport à celle entre les taux d’insuline et la DAC.
Chez des femmes et des hommes d’âge moyen représentatifs des trois principaux groupes ethniques américains et comprenant des personnes ayant une tolérance au glucose normale, altérée et diabétique, nous avons constaté que la DAC était associée transversalement à une faible sensibilité à l’insuline. Cette association était indépendante et plus forte que celle entre la maladie coronarienne et les taux d’insuline à jeun ou après charge. La dyslipidémie, l’hypertension, le diabète, l’obésité et la centralité des graisses expliquent une partie de l’association entre la faible sensibilité à l’insuline et les maladies coronariennes.