En 2007, Gonzalez J a rapporté pour la première fois l’utilisation du traitement par bevacizumab de la nécrose cérébrale radique. Depuis, de nombreuses études ont confirmé que le bevacizumab est un traitement efficace de la nécrose cérébrale radique. Cependant, la taille de l’échantillon dans la plupart des études est faible et de nombreuses études sont des rapports de cas. Ici, pour fournir une référence aux chercheurs, nous passons en revue la littérature sur l’utilisation du bevacizumab pour traiter la nécrose cérébrale radique et résumons les mécanismes, l’efficacité clinique et les problèmes actuels du traitement de la nécrose cérébrale radique par le bevacizumab.
Mécanismes du traitement de la nécrose cérébrale radique par le bevacizumab
Le bevacizumab est utilisé pour traiter la nécrose cérébrale radique sur la base des mécanismes sous-jacents à la nécrose cérébrale radique. Parmi les nombreuses théories sur le développement de la nécrose cérébrale radique, un mécanisme vasculaire est largement accepté. En raison de son effet sur le tissu vasculaire autour d’une tumeur, le rayonnement provoque des lésions du tissu vasculaire, suivies d’un trouble de la diffusion de l’oxygène entre le tissu et les vaisseaux, puis d’une hypoxie tissulaire, qui déclenchent une augmentation de l’expression du facteur inductible de l’hypoxie (HIF)-1α. Ensuite, l’hypoxie du tissu tumoral et l’expression élevée de HIF-1α stimulent les astrocytes réactifs à sécréter le facteur pro-angiogénique VEGF. Les niveaux élevés d’expression du VEGF entraînent une néovascularisation anormale, et les vaisseaux formés n’ont pas une structure normale et présentent une structure désordonnée et fragile ainsi qu’une perméabilité élevée, ce qui favorise l’exsudation dans les tissus environnants et le développement d’un œdème cérébral. Une pression intracrânienne élevée localisée est provoquée par l’œdème cérébral, qui, à son tour, provoque une ischémie et une hypoxie localisées, ce qui entraîne un cercle vicieux d’hypoxie localisée et, finalement, le développement d’une nécrose cérébrale radique .
Anticorps monoclonal humain recombinant, le bevacizumab se lie au VEGF et empêche le VEGF de se lier à ses récepteurs (Flt-1 et KDR) à la surface des cellules endothéliales, ce qui joue un rôle dans l’élagage des vaisseaux sanguins, la régulation de la perméabilité vasculaire, la réduction de l’œdème cérébral causé par la nécrose cérébrale et le traitement de la nécrose cérébrale (Fig. 1). En outre, le traitement de la nécrose cérébrale par le bevacizumab présente certains avantages par rapport aux autres médicaments anti-angiogéniques. Tout d’abord, pour une thérapie anti-angiogénique efficace, les vaisseaux sanguins doivent être traités avec des médicaments anti-angiogéniques pendant une longue période. La longue demi-vie (environ trois semaines) du bevacizumab est idéale. Deuxièmement, le bevacizumab est pratique à administrer, permet un intervalle de dosage relativement long et ne nécessite pas une utilisation continue .Par conséquent, le bevacizumab est un médicament ciblé et avantageux pour la nécrose cérébrale radique.
Mécanismes du traitement par le bevacizumab de la nécrose cérébrale radique
Cependant, le changement pathologique du tissu nécrotique est irréversible, et le tissu cérébral entièrement nécrotique n’a pas de vaisseaux sanguins, ce qui élimine la thérapie anti-angiogénique. Pendant le traitement de la nécrose cérébrale, le bevacizumab cible les vaisseaux autour de la zone nécrosée et ne peut modifier qu’un œdème cérébral formé par de nouveaux vaisseaux, et non la nécrose. Par conséquent, l’ischémie et l’hypoxie localisées restent inchangées tant que la base pathologique de la nécrose demeure. Après l’arrêt du bevacizumab, l’expression de HIF-1α pourrait augmenter à nouveau dans le tissu entourant la nécrose, ce qui reforme le cercle vicieux et conduit finalement à une récidive de la nécrose cérébrale.
Efficacité du traitement par bevacizumab de la nécrose cérébrale
2.1 Résumé des études sur le traitement par bevacizumab de la nécrose cérébrale
En 2007, Gonzalez J a d’abord rapporté l’efficacité du traitement par bevacizumab de la nécrose cérébrale radique, ce qui reste une étude pionnière importante malgré la petite taille de son échantillon. Depuis lors, plus d’une douzaine d’études sur l’utilisation du bevacizumab pour traiter la nécrose cérébrale ont été publiées. Cependant, les études cliniques sur la nécrose cérébrale diffèrent des études sur le traitement du cancer car la nécrose cérébrale est un effet indésirable, et son incidence doit être réduite au minimum dans les traitements cliniques. Par conséquent, les études sur la nécrose cérébrale due aux radiations portent généralement sur un petit nombre de cas. En plus de plusieurs rapports de cas, seules 9 études environ ont inclus plus de 5 cas (tableau 1). D’après ces études, bien qu’une biopsie pathologique soit l’étalon-or du diagnostic de la nécrose cérébrale radique, la plupart des cas sont diagnostiqués sur la base de l’imagerie car il est difficile d’obtenir une biopsie clinique. La dose de bevacizumab est généralement de 5-10 mg/kg, q2-4w, et les patients reçoivent au moins 2 doses. Le bevacizumab est efficace pour améliorer le score KPS du patient, ses symptômes et l’imagerie IRM ; en outre, ses effets secondaires sont légers et les effets secondaires de grade 3 (ou plus) sont rares. De nombreuses études cliniques ont confirmé l’efficacité clinique de l’utilisation du bevacizumab pour traiter la nécrose cérébrale radique, ce qui confirme le rôle du bevacizumab dans le traitement de la nécrose cérébrale radique. La plupart des études montrent que le bevacizumab présente une bonne efficacité à court terme pour la nécrose cérébrale radique ; cependant, ces études présentent les inconvénients suivants . ①Le traitement par bévacizumab a été initié immédiatement après un diagnostic de nécrose cérébrale radique sans rechercher si le traitement par bévacizumab de la nécrose était nécessaire. ②Le dépistage était insuffisant dans certains cas, et de bonnes observations étaient impossibles en raison de la courte survie de certains patients. ③Les études comportent une courte période de suivi et, dans la plupart des cas, seulement des changements à court terme dans la nécrose cérébrale radique ; ni le développement ni les changements dans la progression de la nécrose cérébrale à long terme n’ont été observés. ④Relativement peu d’études ont rapporté une résistance au bevacizumab. Ainsi, l’efficacité à court terme du traitement par bevacizumab pour la nécrose cérébrale radique a été établie, mais le traitement n’est pas parfait, notamment en raison d’un manque d’observations à long terme pour la nécrose cérébrale radique après l’arrêt du bevacizumab.
Après l’arrêt du bevacizumab, la nécrose cérébrale pourrait être récurrente, et le changement pathologique du tissu nécrotique est irréversible
Comme mentionné ci-dessus, le bevacizumab cible les vaisseaux sanguins autour de la zone de nécrose, et non la nécrose ; par conséquent, en théorie, la récurrence de la nécrose est inévitable. De nombreuses études ont rapporté une récurrence de la nécrose cérébrale après l’arrêt du bevacizumab. Cependant, la récurrence de la nécrose cérébrale après le traitement n’a manifestement pas attiré suffisamment l’attention, car presque toutes les études se sont concentrées sur l’efficacité du bévacizumab, et un seul rapport de cas s’est intéressé à la récurrence de la nécrose cérébrale après irradiation. Jeyaretna DS a fourni une explication alternative pour un patient présentant une récidive de nécrose cérébrale radique. Un patient a été traité pour une nécrose cérébrale radique avec du bevacizumab à 5 mg/kg, toutes les deux semaines, pendant 4 cycles. Le patient a d’abord montré une amélioration significative ; cependant, une IRM réalisée 5 mois après le début du traitement par bevacizumab a montré une récidive. La récidive a été considérée comme liée à un élagage excessif des vaisseaux causé par un traitement excessif par bevacizumab, aggravant ainsi l’ischémie et l’hypoxie dans la zone de nécrose cérébrale d’origine et exacerbant la nécrose cérébrale. Dans notre recherche, 14 patients se sont inscrits dans cette étude pour recevoir du bevacizumab à 5 mg/kg, q3-4w, pendant au moins 3 cycles (3-10 cycles). Parmi les 13 patients qui ont répondu au traitement par bevacizumab, 10 patients ont présenté une récidive de la nécrose cérébrale radique après l’arrêt du bevacizumab (tableau 1). Les chercheurs ont des opinions différentes sur les mécanismes qui sous-tendent la récurrence de la nécrose cérébrale radique, et nous pensons que les changements pathologiques dus à la nécrose sont irréversibles. Ainsi, une fois la nécrose développée, aucun traitement médical ne peut régénérer le tissu cérébral ou faire disparaître la nécrose. De plus, tant que la base pathologique de la nécrose demeure, de nouveaux vaisseaux se formeront de manière réactive autour de la zone de nécrose, et peu de choses peuvent être faites pour modifier ce processus pathologique.
En résumé, les effets anti-angiogéniques du bevacizumab sont à la base de son mécanisme d’action. Le bevacizumab réduit la perméabilité des nouveaux vaisseaux et l’œdème cérébral, ce qui soulage les symptômes de la nécrose cérébrale, produisant un bon résultat clinique, répondant aux problèmes du patient et améliorant sa qualité de vie.Cependant, étant donné l’irréversibilité de la nécrose cérébrale radique ou de l’élagage excessif des vaisseaux autour de la zone de nécrose par le bevacizumab et, par conséquent, l’aggravation de l’ischémie et de l’hypoxie localisées, une exploration et une attention supplémentaires sont nécessaires pour traiter la récurrence de la nécrose cérébrale radique après l’arrêt du bevacizumab.
Questions actuelles dans le traitement de la nécrose cérébrale par le bevacizumab
Diagnostic de la nécrose cérébrale radique : s’agit-il d’une nécrose radique cérébrale ?
Le diagnostic pathologique reste l’étalon-or pour diagnostiquer la nécrose cérébrale radique ; cependant, de nombreuses questions pratiques demeurent dans la pratique clinique. Premièrement, pour la radiothérapie stéréotaxique, de nombreuses tumeurs cérébrales sont proches de la base du crâne ou sont situées dans des zones fonctionnelles importantes, ce qui élimine la résection chirurgicale ainsi que la biopsie stéréotaxique et, par conséquent, le diagnostic pathologique. Deuxièmement, peu de patients sont disposés à subir une biopsie après une radiothérapie stéréotaxique. Troisièmement, une biopsie stéréotaxique peut ne pas fournir une image pathologique complète du tissu tumoral. De plus, il est difficile de demander aux patients présentant de multiples métastases intracrâniennes et recevant un traitement palliatif de subir une craniotomie pour confirmer le diagnostic si une nécrose cérébrale est suspectée, et, chez ces patients, une craniotomie est incompatible avec l’objectif du traitement qui est de prolonger la survie et d’améliorer la qualité de vie. Par conséquent, bien que le diagnostic pathologique soit l’étalon-or du diagnostic de la nécrose cérébrale radique, il est difficile à mettre en œuvre dans la pratique clinique. Ainsi, une modalité d’imagerie complète est la méthode de diagnostic de la nécrose cérébrale radique la plus pratique et la plus courante en pratique clinique. La plupart des études ont également utilisé des diagnostics par imagerie basés sur les conditions réelles de la pratique clinique. Cependant, les modifications de l’imagerie de la nécrose cérébrale doivent notamment être surveillées régulièrement, et diverses méthodes d’imagerie doivent être utilisées pour confirmer la nécrose cérébrale et différencier la nécrose cérébrale de la récidive tumorale. En outre, un diagnostic pathologique est toujours recommandé (le cas échéant) dans les cas individuels difficiles à diagnostiquer. Deuxièmement, la nécrose cérébrale radique doit être différenciée de la pseudo-progression après traitement. La pseudo-progression se réfère à une augmentation de l’étendue du nouveau développement ou du renforcement autour de la tumeur cérébrale récemment traitée. Cette image était initialement similaire à la progression de la tumeur, mais s’est améliorée ou stabilisée dans les images de suivi, principalement après le temozolomide (TMZ) et la radiothérapie. Cette raison est considérée comme une inflammation locale causée par la radiothérapie et la chimiothérapie, un œdème cérébral et une perméabilité transitoire de la barrière hémato-encéphalique, entraînant un hyperenhancement régional. En imagerie, des rehaussements épais et pelucheux apparaissent généralement le long du bord de la lésion, et le signal du coefficient de diffusion apparent (ADC) est plus élevé et le signal du volume sanguin cérébral (rCBV) est plus faible. La pseudo-progression se produit généralement dans les deux mois suivant le traitement, ce qui est plus précoce que la période typique de nécrose cérébrale radio-induite après une radiothérapie seule. La nécrose cérébrale radio-induite survient généralement 10 mois après la radiothérapie et constitue une complication tardive de la radiothérapie. Dans le même temps, la nécrose cérébrale radioactive est généralement caractérisée par un rehaussement de type carte sur la magnétométrie nucléaire améliorée, accompagné de changements métaboliques dans l’analyse spectrale, qui sont des caractéristiques distinctives de la pseudoprogression .
Indications du traitement par bévacizumab de la nécrose cérébrale radioactive : s’il s’agit d’une nécrose cérébrale radioactive, faut-il la traiter par bévacizumab ?
Toutes les études précédentes ont utilisé le bévacizumab immédiatement après un diagnostic de nécrose cérébrale radioactive, et une question demeure quant à l’opportunité de cette approche. Aucune étude n’a rapporté d’indications pour le traitement par bevacizumab. Clarifier l’objectif du traitement de la nécrose cérébrale radique est la clé pour comprendre les indications du traitement par bevacizumab. Contrairement au traitement de la tumeur, l’objectif du traitement de la nécrose cérébrale radique n’est pas de prolonger la survie mais de réduire les symptômes et d’améliorer la qualité de vie. En outre, tous les patients atteints de nécrose cérébrale radique ne présentent pas de symptômes. Il ne fait aucun doute que la nécrose cérébrale radique symptomatique nécessite un traitement, mais comment gérer la nécrose cérébrale radique asymptomatique (ou après le contrôle des symptômes) ? Compte tenu de l’objectif du traitement par le bevacizumab, l’indication clé de l’utilisation du bevacizumab est le traitement de la nécrose cérébrale radique symptomatique. Nous recommandons de traiter uniquement les patients symptomatiques et de surveiller les patients asymptomatiques, même si l’imagerie suggère une nécrose cérébrale.
Optimisation de l’administration du bevacizumab : S’il est traité par le bevacizumab, comment l’utiliser ?
L’optimisation de l’administration du bevacizumab est complexe et concerne la dose, le déroulement du traitement et les critères d’arrêt. Tout d’abord, concernant la dose, dans les études précédentes, les chercheurs ont utilisé différentes doses de bevacizumab (2,5-10 mg/kg). Certains chercheurs pensent que des doses plus élevées sont plus efficaces pour gérer la nécrose cérébrale, mais étant donné les mécanismes vasculaires de la nécrose cérébrale et les caractéristiques de la thérapie anti-angiogénique, nous pensons que la durée du traitement est plus importante que la concentration plasmatique. De plus, nous recommandons une faible dose de bevacizumab dans la pratique clinique en raison du coût du traitement associé. En ce qui concerne la durée du traitement, dans les études précédentes, les patients recevaient généralement du bevacizumab toutes les 2 à 4 semaines pendant au moins deux doses (pas de maximum). Actuellement, le domaine n’a pas produit de norme uniforme. Étant donné que l’objectif du traitement par bevacizumab est de soulager les symptômes et non de prolonger la survie, nous suggérons que les patients soient traités jusqu’à ce que les symptômes soient soulagés et que l’imagerie s’améliore ; le traitement doit ensuite être interrompu et ne pas être utilisé comme traitement à long terme. Pour les patients présentant une récidive, les patients symptomatiques doivent recevoir un traitement, et les patients asymptomatiques ainsi que les patients présentant une stabilité à long terme de la nécrose cérébrale ne nécessitent pas de traitement. De plus, des études ont rapporté une résistance aux médicaments anti-angiogéniques ; cependant, aucune étude n’a actuellement rapporté une résistance au bevacizumab chez des patients atteints de nécrose cérébrale radique. En ce qui concerne la résistance au bevacizumab, la question demeure de savoir si le bevacizumab doit être interrompu (et le patient surveillé) et administré à nouveau en cas de progression ou si un traitement d’entretien doit être administré après un traitement efficace de la nécrose cérébrale ; les cliniciens doivent prêter attention à cette question. Les données de notre cas montrent que le retraitement par le bevacizumab était inefficace en raison du risque de résistance au bevacizumab en cas de progression de la nécrose cérébrale après une utilisation prolongée du bevacizumab. En outre, le JCO a signalé qu’un traitement excessif par le bevacizumab peut entraîner un élagage excessif des vaisseaux, aggravant ainsi l’ischémie et l’hypoxie localisées de la zone de nécrose et entraînant une récidive de la nécrose cérébrale. Par conséquent, pour les patients cancéreux, le traitement par bevacizumab jusqu’à la progression de la nécrose cérébrale peut faire plus de mal que de bien. De plus, en cas de résistance au bevacizumab, il n’y a pas d’alternative disponible pour traiter la nécrose cérébrale radique, ce qui donne des traitements cliniques incohérents et affecte l’efficacité clinique.
La prévention est le meilleur traitement : Comment éviter la nécrose cérébrale radique?
La nécrose cérébrale radique est une complication ; ainsi, le traitement le plus important est de réduire l’incidence de la nécrose cérébrale. Une question difficile pour la radiothérapie stéréotaxique est de savoir comment le tissu cérébral tolère la radiothérapie à forte dose. Actuellement, il n’existe pas de consensus sur l’impact des facteurs liés à la tumeur et au traitement, tels que le volume de traitement, la segmentation de la tumeur et la dose de tumeur, sur l’incidence de la nécrose cérébrale. Des études menées à l’hôpital des tumeurs de Tianjin montrent que le nombre de doses, l’utilisation ou non de la radiothérapie du cerveau entier et la BED sont des facteurs qui affectent l’incidence de la nécrose cérébrale due aux radiations. La courbe ROC (receiver operating characteristic) montre que la DBE de radiothérapie est le seul bon facteur prédictif de la nécrose cérébrale due à la radiation. Sur la base du nombre de doses calculées à partir de la dose BED seuil (> 7410 cGy) de la nécrose cérébrale radique, et nous recommandons également ce qui suit dans la pratique clinique . En bref, la prévention est le meilleur traitement, et l’utilisation de la dose prescrite appropriée en fonction des données historiques et de l’état du patient est une clé pour réduire l’incidence de la nécrose cérébrale radique.