Guérir le diabète avec des cellules souches ? Tout le monde savait que ce serait difficile. La maladie de Parkinson ? Plus difficile encore. La maladie d’Alzheimer ? Probablement impossible. Mais la dégénérescence maculaire liée à l’âge, une cause majeure de cécité ? C’était censé être un fruit à portée de main.
La cause de la DMLA est bien connue, la recette pour transformer les cellules souches en cellules rétiniennes fonctionne comme un charme, et l’œil est « immunoprivilégié », ce qui signifie que les cellules immunitaires n’attaquent pas les étrangers comme, par exemple, les cellules rétiniennes fabriquées en laboratoire. Pourtant, plus d’une décennie après que les études sur les animaux aient été prometteuses, et près de huit ans après que des cellules rétiniennes créées à partir de cellules souches embryonnaires aient été transplantées en toute sécurité chez neuf patients dans le cadre d’un essai clinique, personne en dehors d’un cadre de recherche (ou d’une clinique véreuse) ne bénéficie de la thérapie par cellules souches pour la dégénérescence maculaire.
Cela pourrait bientôt changer. Des chercheurs californiens prévoient de lancer cette année un essai clinique de phase 2 de la thérapie par cellules souches pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge, tandis qu’une équipe des National Institutes of Health n’est pas loin derrière : Elle prévoit le premier essai clinique américain utilisant ce qu’on appelle des cellules souches pluripotentes induites, découvertes il y a 12 ans et récompensées par un prix Nobel en 2012. Ces cellules (iPSC, en abrégé) sont fabriquées en envoyant de simples vieilles cellules adultes dans le passé, biologiquement, jusqu’à ce qu’elles ressemblent à des cellules souches embryonnaires – mais sans le bagage éthique que ces cellules portent.
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« Lorsque les iPSC ont été découvertes en 2007, il y avait beaucoup de battage publicitaire selon lequel nous pourrions facilement les transformer en thérapies », a déclaré Kapil Bharti du National Eye Institute du NIH. « Mais de nombreuses questions restaient sans réponse » sur la manière de fabriquer des cellules transplantables en toute sécurité, questions auxquelles on ne répond que maintenant. « J’espère que cela relance le domaine », a déclaré Bharti.
Une poignée d’autres études cliniques de divers types basées sur les iPSC sont en cours au Japon et en Chine, tandis que Fate Therapeutics, basée à San Diego, a récemment reçu l’autorisation de la Food and Drug Administration pour un essai sur les iPSC aux États-Unis pour traiter les tumeurs solides.
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Bharti et ses collègues du NEI ont rapporté dans Science Translational Medicine mercredi qu’ils avaient utilisé des cellules rétiniennes créées à partir de iPSC humaines pour traiter une forme de dégénérescence maculaire chez les rats et les porcs, avec des résultats suffisamment prometteurs pour qu’ils espèrent commencer à recruter des patients atteints de dégénérescence maculaire pour un essai clinique dans les prochaines semaines.
Cela met en place un face-à-face entre deux formes de cellules souches. Dans leur essai, les scientifiques de l’Université de Californie du Sud commencent avec des cellules souches dérivées d’embryons humains.
« Vous savez où nous mettons nos paris », a déclaré le Dr Mark Humayun de la Keck School of Medicine de l’USC. Mais « en général, les thérapies de remplacement cellulaire sont une approche prometteuse dans le traitement de la DMLA. Les deux devraient donc être explorées. »
La dégénérescence maculaire liée à l’âge avancée « sèche » est une cause majeure de cécité chez les personnes de plus de 50 ans, touchant environ 11 millions de personnes aux États-Unis. Il n’existe aucun traitement efficace. La dégénérescence maculaire liée à l’âge est causée par la mort des cellules épithéliales pigmentaires de la rétine, qui forment une couche riche en nutriments et en oxygène dans l’œil et qui maintient en vie les bâtonnets et les cônes. Lorsque les cellules de l’EPR meurent, en raison de l’âge, de l’hypertension artérielle, du tabagisme ou d’autres causes, il en va de même pour les photorécepteurs, ce qui entraîne la cécité.
Dans l’étude du NEI, les scientifiques dirigés par Bharti ont commencé par des cellules productrices de sang, appelées cellules CD34+, isolées du sang de trois patients atteints de DMLA, puis les ont transformées en iPSC. Ils ont ajouté des facteurs de croissance et d’autres substances biochimiques qui façonnent le destin des cellules : Bien que les cellules pluripotentes puissent devenir n’importe quel type de cellule dans l’organisme, la combinaison spécifique de substances biochimiques en produit une et une seule. Bharti et son équipe ont créé des cellules épithéliales du pigment de la rétine, celles qui meurent précocement dans la dégénérescence maculaire. Chaque lot a pris environ 11 semaines.
L’idée est que le remplacement des cellules EPR mortes et mourantes « empêchera ces photorécepteurs de mourir et empêchera la maladie de s’aggraver », a déclaré Bharti, qui avec deux co-auteurs sont les inventeurs d’une demande de brevet pour générer des cellules rétiniennes à partir d’iPSC. Sauver les cellules de l’EPR ne ramènerait pas les photorécepteurs d’entre les morts, et ne restaurerait pas la vision perdue. Mais lui et son équipe sont déjà en train de mettre au point un traitement de la DMLA combinant des photorécepteurs avec un patch d’EPR. Cela pourrait réellement guérir la cécité liée à la DMLA.
Bien qu’une importante étude de 2011 ait injecté des gouttelettes de cellules rétiniennes créées à partir de cellules souches embryonnaires à neuf patients atteints de DMLA, Bharti a procédé différemment, en cultivant les cellules en monocouche sur un échafaudage biodégradable. Glissés avec soin entre les cellules épithéliales du pigment rétinien et les photorécepteurs de rats et de porcs atteints d’une version de la dégénérescence maculaire, les échafaudages ont fondu et les cellules (environ 2 500 pour les rats, 100 000 pour les porcs) se sont mieux intégrées dans la rétine que les cellules injectées en gouttelettes. Ils n’ont cependant pas testé la vision des animaux.
« Je pense que cet article fournit des indications extrêmement précieuses », a déclaré le Dr Robert Lanza, responsable de la médecine régénérative chez Astellas Pharma US, une division du fabricant de médicaments basé à Tokyo, et codirecteur de l’étude de 2011 sur la DMLA utilisant des cellules souches embryonnaires. « Je suis tout à fait d’accord qu’il faut une fabrication robuste et une évaluation fonctionnelle des cellules de l’EPR avant l’utilisation clinique. »
Lanza n’est cependant pas vendu sur l’approche du patch. « Je ne crois pas à leur argument selon lequel l’utilisation d’un échafaudage est supérieure à l’utilisation d’une suspension cellulaire », a-t-il déclaré. « La transplantation d’un échafaudage est cliniquement très difficile et est associée à une foule de problèmes potentiels, c’est pourquoi certains groupes ont abandonné cette approche. » L’équipe du NEI a obtenu des résultats comparables à ceux du patch lorsqu’elle a injecté davantage de cellules d’EPR, a noté Lanza, ce qui « suggère qu’il s’agit peut-être de la façon la moins invasive de procéder »
Néanmoins, d’autres chercheurs empruntent également la voie du patch. Une équipe londonienne et californienne a rapporté l’année dernière que deux patients atteints de DMLA qui avaient reçu un patch contenant une monocouche de cellules épithéliales du pigment de la rétine (produites à partir de cellules prélevées sur des embryons humains, et non sur des cellules adultes) n’avaient subi aucun effet secondaire grave. Après quelques semaines, l’un des patients pouvait voir 21 lettres de plus sur un tableau oculaire standard et l’autre, 29 lettres de plus.
A l’USC, Humayun et ses collègues ont transplanté des échafaudages recouverts d’EPR chez quatre patients atteints de DMLA, sans aucun signal d’alarme concernant la sécurité et avec des indices que cela pourrait améliorer la vision, ont-ils rapporté l’année dernière : L’an dernier, ils ont rapporté que l’un des patients pouvait voir 17 lettres de plus qu’auparavant sur le tableau oculaire standard avec un seul œil. L’équipe de l’USC prévoit de lancer un essai clinique de phase 2 cette année, a déclaré Humayun.
Une des inquiétudes concernant les cellules produites à partir de cellules souches pluripotentes induites est que certaines des iPSC pourraient ne pas devenir des cellules spécialisées dans le bain biochimique. Les cellules souches pluripotentes peuvent se développer en tératomes ressemblant à des tumeurs. Mais l’équipe du NEI a obtenu que jusqu’à 96 % des cellules souches se différencient en cellules de l’EPR, et n’a détecté aucun problème de ce type.
Ils n’ont pas non plus trouvé de mutations cancérigènes dans les cellules souches pluripotentes induites, ce contre quoi les scientifiques ont mis en garde en 2017.
Une préoccupation restante est que la même cause sous-jacente de la dégénérescence maculaire originale d’un patient pourrait également condamner les cellules transplantées. Mais comme il a fallu des décennies pour que la maladie apparaisse la première fois, a déclaré Bharti, une thérapie cellulaire à l’âge de 60 ou 70 ans a de bonnes chances de durer le reste de la vie. Si l’essai clinique obtient des résultats prometteurs, a-t-il dit, le NEI cherchera un partenaire commercial pour faire avancer la thérapie.
Correction : Une version antérieure de cette histoire et son titre caractérisaient de manière erronée l’essai prévu par le National Eye Institute. Il s’agira du premier essai aux États-Unis d’une thérapie chez l’homme dérivée de cellules souches pluripotentes induites.