David M. Euhus, MD
Pendant de nombreuses années après la commercialisation du test de panel multigénique pour le syndrome de cancer héréditaire du sein et de l’ovaire, BRCA1 et BRCA2 sont restés les variants pathologiques les plus couramment identifiés. Des études récentes ont révélé que les variants dans des gènes autres que BRCA1 ou BRCA2 représentent désormais 56 % à 71 % des variants pathogènes identifiés chez les femmes chez qui un cancer du sein a été récemment diagnostiqué. La majorité de ces variants se produisent dans PALB2, CHEK2 ou ATM. Les cliniciens qui conseillent les patientes présentant ces mutations doivent être prêts à répondre aux questions sur la mastectomie réduisant le risque, la sécurité de la radiothérapie après la conservation du sein, le risque d’autres types de cancers, et si la variante doit être prise en compte dans les décisions concernant les thérapies systémiques.
La première tâche face à un test génétique positif est de quantifier le risque de cancer. En général, le risque de cancer du sein controlatéral sera parallèle au risque de cancer du sein qui a été associé à une mutation donnée. Il n’existe pas de valeur de risque unique pouvant être attribuée à un gène, mais les estimations ponctuelles du risque abondent dans la littérature, ce qui en fait un point de départ raisonnable pour réfléchir au risque.
Les estimations ponctuelles du risque de cancer du sein au cours de la vie pour une femme non affectée de 40 ans sont d’environ 40% pour PALB2, 35% pour ATM et 22% pour CHEK2 (tableau). Cependant, la pénétrance varie considérablement, en fonction du type de variante et des antécédents familiaux. Les variantes non sensées de décalage de cadre (généralement insertion ou délétion d’un certain nombre de nucléotides qui n’est pas un multiple de 3, résultant souvent en un codon d’arrêt précoce) sont généralement associées à un risque plus élevé que les mutations faux-sens (substitutions de nucléotides qui peuvent ou non changer la séquence d’acides aminés).
Pour PALB2, le risque de cancer du sein varie de 20% à 90%. PALB2 est de plus en plus reconnu comme un gène à haut risque similaire au BRCA2. Pour ATM, il existe des preuves que seuls les variants capables de provoquer une ataxie-télangiectasie à l’état homozygote, principalement des mutations non-sens, augmentent le risque de cancer du sein à l’état hétérozygote. Les estimations du risque de cancer du sein pour ATM vont de 18 % à 60 %, selon le type de variante. CHEK2 semble être un gène à risque modéré, avec des risques de cancer du sein allant de 15 % à 44 %, en fonction de la variante spécifique et des antécédents familiaux. Le risque peut dépasser 40 % chez les femmes qui ont des antécédents familiaux de cancer du sein chez des parents du premier et du deuxième degré. Les femmes présentant des mutations non-sens de PALB2, ATM ou CHEK2 et des antécédents familiaux importants ont des niveaux de risque de cancer du sein controlatéral qui justifient une discussion sur la mastectomie bilatérale. Presque toutes les femmes présentant une mutation de PALB2, ATM ou CHEK2 atteignent un niveau de risque justifiant une discussion sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du sein. Une exception est la variante commune CHEK2, qui génèrera rarement un risque de cancer du sein à vie supérieur à 20%.
Les cancers du sein associés à PALB2, CHEK2 et ATM sont généralement positifs aux récepteurs d’œstrogènes et se prêtent au même éventail d’options chirurgicales que les cancers du sein sporadiques. Les patientes atteintes d’ataxie-télangiectasie, causée par deux variantes du gène ATM, sont hypersensibles aux radiations, et on s’est inquiété du fait que les patientes atteintes d’un cancer du sein avec une seule variante puissent l’être également. Une étude a révélé que les hétérozygotes ATM traitées par conservation du sein et irradiation du sein entier présentaient une légère augmentation du risque de cancer du sein controlatéral (rapport de cotes, 2,8) par rapport aux femmes n’ayant pas reçu de radiations. On a pensé que cet effet était dû à la diffusion latérale des rayonnements. D’autres études ont examiné la toxicité aiguë et différée des rayonnements en relation avec les variantes hétérozygotes de l’ATM. Ces études n’ont pas été convaincantes. À l’heure actuelle, les lignes directrices ne mettent pas en garde contre l’utilisation de la conservation du sein et de la radiothérapie chez les hétérozygotes ATM.
CMPACT DES VARIANTS PATHOGÈNES DE PALB2, CHEK2, OU ATM10
aEstimation ponctuelle populaire du risque à vie (fourchette observée).
bLes plus constamment observés
GENES ACTIFS DANS LA VOIE DE RÉPARATION DE L’ADN ASSOCIÉE AU BRCA10
En plus du cancer du sein, il existe des preuves que PALB2, CHEK2 et ATM peuvent augmenter le risque d’autres cancers. Les plus notables pour PALB2 sont le cancer du pancréas et le cancer du sein masculin. Pour CHEK2, il s’agit du cancer colorectal et du cancer du rein. Pour ATM, il s’agit du cancer des ovaires, du rein, du pancréas et du poumon. Il est important de reconnaître qu’il existe une différence entre un risque accru statistiquement significatif et un risque accru cliniquement significatif. Certains ont préconisé des tests de dépistage supplémentaires si le risque à vie d’un cancer dépasse 5 %. Cela n’est pas conseillé. Un dépistage du cancer réussi nécessite un test dont la sensibilité et la spécificité sont adaptées à l’incidence de la maladie occulte dans la population dépistée, afin d’éviter un excès de faux positifs. En outre, il doit être prouvé qu’une intervention bien tolérée interrompra la progression de la maladie en question si elle est détectée à un stade précoce. Tout test médical expose le patient à un certain risque de dommage. Le dépistage ne peut être recommandé que lorsqu’il est clair que les avantages l’emportent sur les inconvénients. Pour cela, il faut connaître la probabilité du bénéfice (par exemple, la réduction de la mortalité) mise en balance avec la fréquence et la gravité des préjudices.
La voie suggère des implications thérapeutiques
Par exemple, la mammographie est associée à une fréquence élevée de préjudices de faible intensité (par exemple, les rappels, les biopsies et le surdiagnostic) mais il a été démontré de manière convaincante qu’elle réduit la mortalité par cancer du sein chez les femmes de plus de 50 ans. À l’inverse, l’IRM pancréatique ou l’échographie endoscopique de dépistage peuvent être associées à des dommages d’intensité élevée sous la forme de biopsies pancréatiques ou de pancréaticoduodénectomies inutiles. Si le dépistage est entrepris dans une population où l’incidence de la maladie est insuffisante ou si les interventions ultérieures n’interrompent pas de manière fiable la progression de la maladie, les préjudices l’emporteront largement sur les avantages. Plus de tests n’est pas nécessairement meilleur. Aucun dépistage particulier du cancer, hormis l’IRM mammaire, ne peut être recommandé aux porteurs des variantes PALB2, CHEK2 ou ATM.PALB2, CHEK2 et ATM font tous partie de la voie de réparation de l’ADN orchestrée par BRCA1 (figure). On sait depuis un certain temps que les cancers du sein associés à BRCA1 et BRCA2 sont déficients dans la réparation des cassures double-brin de l’ADN, ce qui les rend plus sensibles à la chimiothérapie à base de platine et à l’inhibition de la PARP. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour exploiter ces déficiences dans la réparation de l’ADN. Sur la base du succès rencontré avec les porteurs de BRCA1 et BRCA2, certains de ces essais évaluent également les porteurs de mutations PALB2, CHEK2 et ATM.
Les tumeurs présentant des déficiences dans la réparation de l’ADN similaires aux déficiences reconnues dans les tumeurs associées à BRCA1 ou BRCA2 sont dites exprimer une « BRCAness », et on pense que cela permet de prédire la réponse aux médicaments à base de platine et aux inhibiteurs de PARP. Il a récemment été reconnu que les cancers du sein associés à BRCA1 et BRCA2 abritent un schéma distinct de mutations de substitution de base, appelé « Signature 3 ». Les cancers du sein associés à PALB2 sont positifs pour la Signature 3, mais les cancers du sein associés à CHEK2 et ATM ne le sont pas. Il est donc probable qu’une mutation de PALB2, mais pas une mutation de CHECK2 ou d’ATM, permette de prédire une sensibilité particulière à la chimiothérapie à base de platine.
Les inhibiteurs dePARP interfèrent avec la réparation des cassures simple brin de l’ADN. Deux nouvelles classes de médicaments qui ciblent également la réparation des cassures simple brin sont les inhibiteurs de la kinase 1 du point de contrôle ATR et les inhibiteurs de la CHK1. On ne sait pas encore si les mutations ATM ou CHEK2 permettront de prédire la réactivité à ces agents.
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