Une classe de médicaments d’immunothérapie qui change la donne allonge les taux de survie des mélanomes

Lorsque Jedd Wolchok a commencé à travailler dans le domaine du mélanome il y a 20 ans, l’espérance de vie moyenne d’un patient atteint d’une maladie avancée était de six ou sept mois.

Maintenant, sa salle d’attente est remplie de personnes qui reviennent pour leur troisième ou quatrième année de suivi, partageant leurs histoires de survie avec les personnes nouvellement diagnostiquées, donnant de l’espoir là où il y a seulement dix ans il y en avait peu.

« Cela vous donne une idée de l’impact humain de tout cela », dit Wolchok, oncologue médical et directeur de l’Institut Parker pour l’immunothérapie du cancer au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York, classé cinquième dans l’indice Nature pour la production de recherche sur le cancer.

Traitement transformateur

A l’origine de cette transformation des taux de survie du mélanome se trouve une classe de médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle, dont le premier a été approuvé il y a neuf ans. Les inhibiteurs de points de contrôle sont une forme d’immunothérapie du cancer – des traitements qui stimulent la réponse immunitaire aux cellules cancéreuses. Les inhibiteurs de points de contrôle ne sont pas la première forme d’immunothérapie du cancer, mais ils sont, jusqu’à présent, parmi les plus efficaces, en particulier dans le cas du mélanome. Ils ont également un impact important dans les cancers du poumon et des voies urinaires. « Le mélanome est le type de cancer le plus sensible aux inhibiteurs de points de contrôle », déclare James Larkin, oncologue médical à l’hôpital Royal Marsden de Londres. Mais personne ne sait exactement pourquoi. Certains patients répondent bien aux inhibiteurs de points de contrôle, mais d’autres ne répondent pas du tout, pour des raisons qui ne sont pas non plus encore comprises.

Les inhibiteurs de points de contrôle agissent en empêchant les cellules tumorales de détourner, et donc d’éviter, la réponse immunitaire cellulaire qui devrait les éliminer. Leur découverte remonte à la fin des années 1990, lorsque deux groupes de chercheurs des États-Unis et du Japon ont mis en évidence une série d’interactions entre les récepteurs et les protéines de surface des cellules qui entraînaient la mort des cellules T immunitaires.

Les cellules T sont les cellules qui devraient normalement mener la charge contre le cancer et d’autres menaces. Elles possèdent à leur surface un récepteur appelé PD-1 (protéine 1 de mort cellulaire programmée). Lorsque ce récepteur est engagé, il déclenche la rupture du lymphocyte T – l’un des nombreux points de contrôle qui ont évolué pour empêcher le système immunitaire de réagir de manière excessive.

La protéine qui engage ce récepteur est PD-L1 (PD ligand 1). Il s’avère que de nombreux cancers humains produisent également PD-L1, le facteur que les tumeurs utilisent pour détourner le point de contrôle et engager le récepteur de mort des cellules T pour arrêter la réponse contre eux.

Les scientifiques ont montré que l’inhibition de ce point de contrôle détourné par la tumeur pouvait déclencher une réponse immunitaire contre la tumeur.

Un sens des possibilités

Le premier médicament inhibiteur de point de contrôle, l’ipilimumab, a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine en mars 2011 pour le traitement du mélanome qui s’était propagé ou qui ne pouvait pas être traité chirurgicalement. Comparé à un vaccin contre le mélanome, lui-même une nouvelle approche thérapeutique à l’essai, le médicament a considérablement amélioré les taux de survie. Bien qu’il n’ait fonctionné que chez un patient sur cinq environ, les avantages pour ces patients ont été spectaculaires, selon M. Larkin. « Nous avions alors vraiment une idée des possibilités »

L’ipilimumab a été suivi du pembrolizumab en septembre 2014, et du nivolumab à peine trois mois plus tard. Tous ces inhibiteurs de points de contrôle, ainsi que d’autres plus récents, sont désormais largement utilisés, bien qu’ils soient coûteux pour les patients, en particulier dans les pays dépourvus de régimes d’assurance maladie publics. Un traitement par inhibiteurs de points de contrôle par voie intraveineuse peut coûter entre 150 000 et 250 000 dollars par an.

Les résultats les plus spectaculaires obtenus jusqu’à présent avec le traitement par inhibiteurs de points de contrôle proviennent d’essais combinant deux inhibiteurs de points de contrôle différents, comme l’ipilimumab et le nivolumab. Larkin et Wolchok ont tous deux participé à l’étude CheckMate 067, qui a débuté en juillet 2013 et qui a comparé l’ipilimumab seul au nivolumab seul, et à l’ipilimumab plus nivolumab chez 945 personnes atteintes d’un mélanome avancé non traité.

« C’était un essai en aveugle, donc on ne savait pas quel traitement les patients recevaient », dit Larkin. « Et il était vraiment frappant de constater que certains patients qui avaient des symptômes ou étaient assez malades s’amélioraient très, très rapidement, ce que nous n’avions jamais vu auparavant. »

L’association a été si efficace qu’un article publié dans le New England Journal of Medicine fin 2019 a montré que 52% des patients étaient en vie après cinq ans, contre 44% des patients sous nivolumab seul et 26% des patients sous ipilimumab seul (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546 ; 2019). Comme souvent avec les essais cliniques, les inhibiteurs de points de contrôle ont d’abord été testés chez les patients les plus gravement atteints, ceux dont le cancer était impossible à traiter par chirurgie ou qui s’était propagé malgré les traitements existants. Mais chaque nouvel essai montrant des taux de survie sans précédent, des questions se poseraient pour savoir si ces médicaments ne devraient pas être utilisés plus tôt dans la maladie, avant même qu’elle ne se soit propagée.

Grant McArthur, oncologue médical et chef du laboratoire d’oncologie moléculaire au Peter MacCallum Cancer Centre de Melbourne, en Australie, affirme que les inhibiteurs de points de contrôle ont apporté un changement de paradigme dans la gestion du mélanome. « Nous voyons des patients qui, auparavant, auraient subi des interventions chirurgicales importantes et complexes, associées à une morbidité substantielle, qui commencent maintenant à recevoir des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires », dit-il. « L’idée que l’immunothérapie puisse remplacer la chirurgie est envisagée pour la première fois. »

Ce ne sont pas que des bonnes nouvelles. Les inhibiteurs de points de contrôle s’accompagnent d’effets secondaires potentiellement graves, dont beaucoup résultent d’une réponse immunitaire trop active, liée à l’inflammation de l’intestin, des poumons, du cœur, de la peau et d’autres organes. Et environ la moitié des patients atteints d’une maladie avancée ne répondent pas de manière aussi spectaculaire, voire pas du tout, aux inhibiteurs de points de contrôle.

Certains survivent plus longtemps qu’ils n’auraient pu le faire sans traitement, ou ont une période plus longue avant que leur maladie ne progresse. Cependant, l’étude CheckMate 067 a révélé que 48 % des patients étaient décédés dans les cinq ans, malgré un traitement par une combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle. Il existe une frustration palpable quant à la raison pour laquelle personne ne peut expliquer ce phénomène. Il s’agit d’un domaine de recherche actif, et les premières suggestions ont été faites quant aux facteurs décisifs. L’un des indices est que les personnes qui semblent tirer le plus de bénéfices des inhibiteurs de points de contrôle sont celles dont le système immunitaire est déjà en train de se battre lorsqu’elles commencent le traitement, explique le Dr Wolchok.

« La meilleure preuve de cela vient des études pathologiques, qui ont montré que les tumeurs qui contiennent déjà des cellules T sont celles où l’on observe des réponses », dit-il. « Ce que font les inhibiteurs de points de contrôle en général, c’est permettre à une réponse immunitaire préexistante de devenir plus efficace. »

Il existe également des preuves que les patients atteints de cancers causés par une certaine condition génétique appelée déficit de réparation des mésappariements peuvent en fait mieux répondre aux inhibiteurs de points de contrôle, quel que soit leur type de cancer.

Dans l’inconnu

Une autre caractéristique qui semble être liée à de meilleurs taux de réponse est ce qu’on appelle le fardeau mutationnel de la tumeur, c’est-à-dire le nombre de mutations génétiques présentes dans le génome du cancer d’un individu. Tout comme l’exposition à la fumée de cigarette provoque les mutations communes aux cancers du poumon, l’exposition aux rayons ultraviolets provoque un ensemble de mutations qui sont des caractéristiques communes du cancer de la peau. Mais les personnes atteintes d’un cancer de la peau qui se développe dans des parties du corps moins exposées au soleil peuvent avoir une charge de mutation plus faible, et cela semble les rendre moins susceptibles de répondre aux inhibiteurs de points de contrôle.

« L’hypothèse est que les cancers qui ont beaucoup de mutations ont beaucoup de protéines d’apparence anormale, ce qui les rend différents de la cellule normale dont ils proviennent », dit Wolchok. « C’est quelque chose que le système immunitaire au départ est capable de repérer. »

Vu les taux de survie des personnes qui répondent aux inhibiteurs de points de contrôle, est-il temps de commencer à parler de guérison du mélanome ? Les oncologues se méfient de ce mot, préférant parler de survie à long terme, qui est en soi un concept nouveau dans le mélanome.

« Si vous n’avez plus une maladie qui, il y a 20 ans, avait une survie de six à neuf mois, et qu’il s’avère que vous êtes un survivant à long terme, à quoi cela ressemble-t-il ? » demande Larkin. « Guérir les tumeurs solides métastatiques n’est pas une chose à laquelle nous avons été confrontés auparavant. »