Une délétion spécifique sur le chromosome 15 se produit chez un pour cent des personnes atteintes d’une forme commune d’épilepsie, établissant la mutation comme le facteur de risque le plus commun pour le trouble, selon une recherche publiée en ligne le 11 janvier dans Nature Genetics 1.
Des travaux antérieurs ont associé la même délétion, impliquant au moins sept gènes dans la région 15q13.3, à l’autisme, la schizophrénie et le retard mental. Cette étude est la première à associer la région à l’épilepsie généralisée idiopathique (EGI), un groupe de troubles épileptiques dont on pense qu’ils ont une base génétique sous-jacente, ce qui élargit l’éventail des troubles associés à la délétion.
Il n’est pas inhabituel qu’une délétion spécifique entraîne des résultats divers. Par exemple, une petite région du chromosome 16 est supprimée ou dupliquée chez les personnes autistes ainsi que dans une petite proportion de la population générale.
Certaines régions du chromosome 15 sont sujettes à la recombinaison, ce qui entraîne parfois l’absence ou la duplication de matériel génétique.
Par exemple, les délétions dans la région 15q11.13 peuvent entraîner des troubles neurodéveloppementaux tels que les syndromes d’Angelman et de Prader-Willi, deux troubles cliniquement distincts qui partagent certaines caractéristiques génétiques et comportementales de l’autisme. Des duplications de la même région sont également trouvées chez jusqu’à trois pour cent des personnes atteintes d’autismem2.
Dans cette étude, les chercheurs ont analysé les gènes de 1 223 personnes atteintes d’épilepsie généralisée idiopathique. Ils ont découvert la délétion 15q13.3 chez 12 personnes, contre aucune chez les 3 699 témoins sains.
« Le résultat vraiment frappant est que cela explique un pour cent de l’épilepsie généralisée, ce qui est énorme car on pense que l’épilepsie est multifactorielle avec de nombreux gènes impliqués », explique Evan Eichler, professeur de sciences du génome à l’Université de Washington à Seattle, qui a codirigé l’étude.
« Avoir une seule mutation, qui est cette délétion, dans cette portion très significative de personnes atteintes d’épilepsie généralisée était une surprise », ajoute Eichler.
Des résultats divers:
Au cours des dernières années, des études ont révélé que 15q13.3 – surnommées « microʼ car elles produisent des modifications chromosomiques trop petites pour être vues au microscope – sont enrichies dans de petits sous-ensembles de personnes souffrant de diverses affections neuropsychiatriques.
En 2006, le groupe d’Eichlerʼs a découvert que la région 15q13, ainsi que quatre autres sites sur le génome, est réarrangée de manière significative chez les personnes souffrant de retard mental par rapport aux témoins sains3.
Après une analyse plus poussée, les chercheurs ont identifié des microdélétions spécifiques en 15q13.3 chez 6 des 2 082 – soit 0.3 pour cent – des personnes présentant un retard mental léger à modéré, dont beaucoup ont également des crises d’épilepsie4.
En septembre 2008, deux études ont montré que la microdélétion 15q13.3 se produit chez 0,2 à 0,3 pour cent des personnes atteintes de schizophrénie5,6.
Une étude publiée en novembre a également établi un lien entre les microdélétions de 15q13.2 et 15q13.3 et les troubles du spectre autistique ou les caractéristiques de l’autisme7. Dans une deuxième étude publiée en décembre, les chercheurs ont identifié trois garçons autistes issus d’une famille présentant une microdélétion 15q13.38. Aucune des personnes atteintes d’autisme dans l’une ou l’autre des études n’avait eu de crises d’épilepsie.
Parce que chaque étude utilisait des cohortes différentes, les diagnostics se recoupaient rarement d’une étude à l’autre. Dans la dernière étude, dit Eichler, il n’y a aucune preuve d’autisme ou de schizophrénie chez les personnes présentant la microdélétion 15q13.3. Mais son groupe a observé une déficience intellectuelle sévère chez 1, et une déficience légère chez 2, des 12 personnes présentant la microdélétion.
Vu le petit nombre de personnes présentant la microdélétion, le manque de chevauchement des phénotypes n’est pas surprenant, dit Dennis Wall, directeur de l’initiative de biologie computationnelle de la Harvard Medical Schoolʼ.
Des études plus importantes avec un phénotypage plus détaillé pourraient révéler si les personnes présentant la microdélétion partagent des caractéristiques comportementales ou biologiques, dit-il.
Mais le phénotypage, en particulier pour les études multi-sites, peut varier considérablement – « suffisamment pour laisser ouverte la possibilité que ces 12 personnes puissent ou non avoir d’autres déficiences qui ont simplement été manquées », dit Wall.
En outre, dit Susan Christian, professeur associé de génétique humaine à l’Université de Chicago, il y a probablement d’autres interactions génétiques impliquées dans les différents troubles.
« La microdélétion seule ne provoquera pas une maladie particulière mais interagira avec d’autres gènes mutés différents pour provoquer les multiples troubles », dit-elle.
Le groupe d’Eichlerʼs dépiste davantage de personnes atteintes d’épilepsie idiopathique pour déterminer si des gènes spécifiques sont impliqués. Au moins un candidat, CHRNA7, qui régule la signalisation entre deux cellules nerveuses, a déjà été impliqué dans une forme rare d’épilepsie.
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