Den multifaktoriella patogenesen för autoimmuna sjukdomar har bekräftats i stor utsträckning; flera bevis understryker samspelet mellan genetiska och miljömässiga faktorer för att bestämma utvecklingen av autoimmunitet. Den högre överensstämmelsen mellan enäggstvillingar jämfört med tvåäggstvillingar eller andra syskon bekräftar den roll som genetiska faktorer spelar i patogenesen för många autoimmuna sjukdomar. På senare tid har genomgripande associationsstudier gjort det möjligt att identifiera flera genetiska loci som är förknippade inte bara med sjukdomskänslighet utan också med specifika kliniska manifestationer eller resultat . De proteiner som kodas av gener som är associerade med autoimmuna sjukdomar är involverade i flera inflammatoriska mekanismer, t.ex. antigenpresentation, typ I-interferon, Toll-like-receptor- och NF-κB-signalering, funktion av B- och T-celler, apoptos och rensning av cellrester och immunkomplex . Genetiska varianter kan leda till att proteiner förändras när det gäller produktionshastighet och funktion, vilket kan leda till förändringar i de relaterade processerna. Dessutom är olika autoimmuna sjukdomar kopplade till samma genetiska modifieringar, vilket tyder på att det finns en gemensam genetisk väg till förlust av tolerans och framkallande av autoimmunitet.
Detta specialnummer innehåller 2 översikter och 12 forskningsartiklar som fokuserar på aspekter som rör genetiska faktorer som bestämmer autoimmuna sjukdomars känslighet och fenotyp. Intressant nog har förutom de klassiska autoimmuna sjukdomarna, t.ex. systemisk lupus erythematosus (SLE) och Sjögrens syndrom (SjS), även andra sjukdomar undersökts, vilket gör detta specialnummer ännu mer spännande. Med tanke på det breda spektrumet av genetik och autoimmunitet har HLA-DRB1-allelernas roll utvärderats i en stor kohort av patienter som drabbats av olika autoimmuna sjukdomar, och man har identifierat associationer mellan specifika alleler och olika sjukdomar och HLA-DRB13-underrepresentation i alla utvärderade sjukdomar . I en nyligen publicerad artikel bekräftas HLA-DRB13:s roll och det visas att vissa alleler är förknippade med skydd mot ACPA-positiv RA, men inte med betydande skydd mot ACPA hos personer utan RA. Dessa uppgifter tyder på att HLA-DRB13 främst påverkar uppkomsten av ACPA-positiv RA hos ACPA-positiva personer utan RA .
Specialnumret innehåller dessutom en intressant utvärdering av familjär aggregering hos släktingar av första graden samt segregationsanalyser i familjer som uppvisar autoimmuna sjukdomar. Polyautoimmunitet och multipla autoimmuna syndrom tycks vara beroende egenskaper, medan kön, ålder och ålder vid insjuknande är inbördes relaterade faktorer som också påverkar autoimmuniteten.
Fem studier behandlade de genetiska faktorernas roll i SLE-mottagningsförmåga och fenotyper. I synnerhet har man undersökt sambandet mellan polymorfismerna i GABRP-genen (gamma-aminosmörsyre-receptor underenhet pi), neurologiska sjukdomar och känslighet för SLE, vilket avslöjade signifikanta skillnader när det gäller genotypfrekvenser (rs929763, rs732157 och rs3805455) bland SLE-patienter jämfört med kontrollgruppen. Det första beviset för den roll som polymorfismer för CREMα (cyclic AMP-responsive element modulator α) spelar för känslighet för SLE har föreslagits i detta nummer. CREM-proteiner är medlemmar av leucine zipper protein superfamiljen av nukleära transkriptionsfaktorer och fungerar som regulatorer av cAMP-medierad signaltransduktion. Med utgångspunkt i bevisen för att CREMα överuttrycks i T-celler från SLE-patienter verkar specifika CREMα SNPs (rs2295415, rs1057108) vara associerade med känslighet för SLE.
Geniska faktorer är associerade inte bara med känslighet för SLE, utan också med specifika sjukdomsfenotyper: de uppgifter som hittills publicerats härrör från analys av små kohorter, vilket inte möjliggjorde några entydiga resultat. Anmärkningsvärt nog har majoriteten av de studier som hittills publicerats om denna koppling fokuserat på genetiska faktorers inflytande på njurmanifestationer. I detta specialnummer har ett samband mellan ATG5 SNPs och lupus nefrit föreslagits med hjälp av en ny systemisk genetisk metod.
För övrigt är expansionen av B-regulatoriska celler hos SLE-patienter ett spännande ämne. Denna cellundergrupp, som kännetecknas av högt uttryck av IL-10, visade sig vara ökad hos SLE-patienter och i korrelation med sjukdomsaktivitet. Detta resultat tyder på att expansionen av dessa celler skulle kunna vara ett försök av de regulatoriska immunsvaren att upprätthålla självtolerans och undertrycka SLE-sjukdomsaktivitet. Andra systemiska och organspecifika autoimmuna sjukdomar har också kopplats till genetiska faktorer. I SjS och SjS-relaterad lymfomagenes var Sjögrens sjukdom kopplad till genetiska varianter i MHC-locus (major histocompatibility complex). Dessutom har genetiska varianter utanför MHC-lokusen, t.ex. sådana som involverar gener i typ I-interferonvägen, NF-κB-signalering, B- och T-cellsfunktion och metyleringsprocesser, också beskrivits.
I ytterligare två studier utvärderades pediatriska autoimmuna sjukdomar, t.ex. juvenil idiopatisk artrit (JIA) och autoimmun hepatit (AIH). Ett samband mellan dålig prognos hos JIA-patienter och genlocus TRAF1/C5 föreslogs, även om det krävs större studier för att bekräfta detta resultat. Vidare har IL-13-, IL-4RA- och HLA-DRB1-polymorfismernas roll vid AIH typ I utvärderats, och ett samband med specifika genetiska varianter har identifierats.
I en annan leversjukdom, primär skleroserande kolangit (PSC), har man uppskattat uttrycket av sulfotransferas 2A1-enzymet (SULT2A1), och funnit en modifiering av SULT2A1-uttrycket, som troligen är relaterat till det försämrade hepatoprotektionsförmågan. Dessutom föreslog miRNA-analys en roll för miR-378a-5p i SULT2A1-uttrycket.
Ett stort antal SNPs i gener som tidigare associerats med hudens autoimmuna sjukdom plackpsoriasis (PS) har undersökts i en stor population. Distinktionen mellan typ I (tidigt insjuknande, <40 år) och typ II (sent insjuknande, ≥40 år) PS avslöjar ett samband mellan tidigt insjuknande och polymorfismer i generna CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 och HLA-B/MICA. Dessutom identifierades ett signifikant samband mellan ålder vid debut och genvarianter av PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3 och CCHCR1. Dessa data tyder på att genetiska faktorer spelar en roll när det gäller att bestämma åldern vid debut hos patienter med plackpsoriasis.
En annan organspecifik autoimmun sjukdom, uveit, har undersökts med avseende på interaktionen mellan sjukdom och IL-6-genpolymorfism och HLA-B27. En signifikant högre frekvens av den mindre allelen för rs1800795 hos patienter med intermediär uveit jämfört med kontroller har identifierats, vilket tyder på en roll för IL-6 som terapeutiskt mål hos patienter med HLA-B27-associerad uveit. Sist men inte minst genomfördes en studie på 235 hemokromatosproband som visade på förekomsten av autoimmuna tillstånd hos en hög procentandel av personerna, där Hashimotos sköldkörtelinflammation var vanligast. Det är anmärkningsvärt att risken för autoimmunitet i detta scenario inte var förknippad med någon HLA haplotyp.
Sammanfattningsvis tillför detta specialnummer intressanta uppgifter om genetiska faktorer som är förknippade med olika systemiska och organspecifika autoimmuna sjukdomar, där man utvärderar den genetiska påverkan både på sjukdomens mottaglighet och på sjukdomsfenotyperna. Det är uppenbart att det finns ett brådskande behov av fler studier med hjälp av stora kohorter som kommer att bredda vår kunskap, eftersom man för närvarande uppskattar att endast cirka 15 % av de genetiska faktorer som bidrar till känslighet för autoimmuna sjukdomar har identifierats. Förutom genetiska associationsstudier bör man dessutom utföra funktionella analyser som syftar till att avslöja varje faktors mekanistiska roll. Nya tekniker, inklusive nästa generations sekvenseringsstudier, kommer ytterligare att bidra till och utvidga vår förståelse av den genetiska grunden för autoimmunitet.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone
.