Hailey-Haileys sjukdom beror på mutationer i ATP2C1-genen. Denna gen ger instruktioner för att producera ett protein som kallas hSPCA1, som finns i många typer av celler. Proteinet hSPCA1 hjälper cellerna att lagra kalcium tills det behövs. Kalcium har flera kritiska funktioner i celler, bland annat reglerar det celltillväxt och celldelning (proliferation) och hjälper celler att hålla fast vid varandra (celladhesion). Proteinet hSPCA1 verkar vara särskilt viktigt för den normala funktionen hos celler som kallas keratinocyter och som finns i hudens yttersta lager (epidermis). Förutom proliferation och vidhäftning spelar kalciumregleringen i keratinocyter en viktig roll för hudens barriärfunktion, som hjälper till att hålla främmande inkräktare som bakterier borta från kroppen.
Mutationer i ATP2C1-genen minskar mängden funktionellt hSPCA1-protein i cellerna. Denna avvikelse försämrar cellernas förmåga att lagra kalcium normalt. Av okänd anledning påverkar denna onormala kalciumlagring keratinocyter mer än andra typer av celler. Den onormala regleringen av kalcium försämrar många cellfunktioner, inklusive celladhesion. Som ett resultat av detta håller keratinocyterna inte fast vid varandra, vilket gör att epidermis blir bräcklig och mindre motståndskraftig mot mindre trauman. Eftersom huden lätt skadas utvecklar den råa, blåsiga områden, särskilt i hudveck där det finns fukt och friktion. Dessutom stör den onormala kalciumregleringen hudens barriärfunktion, vilket gör den mer mottaglig för infektioner. Det är dock oklart hur en minskning av hSPCA1-proteinets funktion påverkar hudbarriären och hur dess försämring är inblandad i Hailey-Haileys sjukdom.