Abstract
A vastagbélrák (CRC) továbbra is a második vezető rákos halálok az Egyesült Államokban. Míg az idősebb populációban csökkenés figyelhető meg, a CRC előfordulása a serdülő és fiatal felnőtt (AYA) populációban az elmúlt két évtizedben nőtt. Kimutatták, hogy az AYA betegeknél a CRC szövettani jellemzői és klinikai viselkedése eltér az idősebb felnőttek CRC-jének jellemzőitől. A CRC ritkább altípusai, mint a mucinózus adenokarcinóma és a szignet-gyűrűsejtes karcinóma rosszabb prognózissal járnak, mint a gyakoribb altípusok. Itt egy 20 éves férfi esetéről számolunk be, akinél a vastagbél IVB stádiumú (T4 N2 M1, peritoneális karcinomatózissal) szignet-gyűrűsejtes adenokarcinómát diagnosztizáltak. Az ezekre a ritkább altípusokra vonatkozó információk szűkössége további tanulmányozást és vizsgálatot érdemel.
1. Bevezetés
A kolorektális rák világszerte a harmadik leggyakoribb daganatos megbetegedés, és az Egyesült Államokban a rák okozta halálozások második vezető oka. A CRC előfordulása a serdülő és fiatal felnőtt (AYA) populációban az elmúlt két évtizedben nőtt, és a közelmúltban több országban is általános problémaként emelték ki . Kimutatták, hogy az AYA CRC betegek szövettani jellemzői és klinikai viselkedése eltér az idősebb felnőttek CRC-jének jellemzőitől. Chang és munkatársai beszámoltak egy nagy sorozat AYA tanulmány a mai napig, hogy a korai kezdetű (<40 év) CRC gyakrabban vagy bemutatott vagy kialakult áttétes (45% versus 25%, ) és túlnyomórészt sigmoid vastagbél és végbél () . Ezenkívül a korai kezdetű CRC sokkal nagyobb valószínűséggel mutatott kedvezőtlen szövettani tényezőket, beleértve a szignet-gyűrűsejtes differenciálódás (13% versus 1%), a perineurális invázió (29% versus 11%, ) és a vénás invázió (22 versus 6%) gyakoriságát a > 40 éves betegekhez képest. Nemrégiben a Nemzeti Rákadatbázisban 1998 és 2011 között szereplő CRC-betegeket gyermek (</=21 éves), korai felnőtt (22-50 éves) és idősebb felnőtt (>50 éves) betegekre csoportosították . Ebben a kohorszban a gyermekkori szövettan nagyobb valószínűséggel volt szignet-gyűrűs, mucinózus és rosszul differenciált. A kezdeti kezelés általában műtét volt, de a </=50-es betegek nagyobb valószínűséggel részesültek sugárkezelésben (Ped: 15,1%, EA: 18,6% és OA: 9,2%) és kemoterápiában (Ped: 42,0%, EA: 38,2% és OA: 22,7%). A gyermekek és az idősebb felnőttek 5 év múlva rosszabb általános túlélést mutattak, mint a korai stádiumban lévő felnőttek. A kovariánsokkal korrigálva a </=21 éves kor szignifikáns prediktora volt a halálozásnak a vastag- és végbélrák esetében (vastagbél HR: 1,22, végbél HR: 1,69) .
A korai kezdetű CRC molekuláris változását nem vizsgálták jól. Az adatok többnyire az MSI-státuszról számoltak be, amely a korai stádiumban magasabb MSI-H arányt mutatott . Az egyéb gének mutációjára vonatkozó adatok szűkösek, néhányan a KRAS és BRAF mutáció alacsonyabb arányáról számoltak be ebben a csoportban . A fiatalabb és idősebb korcsoportok közötti túlélési különbségek vitatottak; egy nagy áttekintés 38,6%-os és 56,9%-os 10 éves teljes túlélési arányt jelentett az AYA és OA betegek esetében . Az összes szakirodalom a diagnózis késleltetésére utal, mint a fiatalabb betegek rosszabb klinikai kimenetelének okára.
Itt egy 20 éves férfi esetéről számolunk be, akinél a vastagbél IVB stádiumú szignet-gyűrűsejtes adenokarcinómáját diagnosztizálták (T4 N2 M1, peritoneális karcinomatózissal). Áttekintjük az ezzel az altípussal kapcsolatos irodalmat, és irányt mutatunk a jövőbeli kutatási erőfeszítésekhez.
2. Esetleírás
Egy 20 éves fehér férfi, akinek kórtörténetében asztma és figyelemhiányos hiperaktív zavar szerepelt, 2012 szeptemberében újonnan jelentkező jobb alsó kvadránsbeli hasi fájdalommal jelentkezett, amelyhez hányinger és hányás társult. A családjában nem volt jelentős betegség a kórtörténetben. Kolonoszkópiát végeztek rajta, amely a májhajlatnál körkörös, rosszindulatúnak tűnő tömeget mutatott ki. A szkóp nem tudott átmenni a tömegen. A biopszia gyengén differenciált szignet-gyűrűsejtes adenokarcinómát mutatott ki. A has és a kismedence komputertomográfiás (CT) vizsgálata a bélfal szabálytalan megvastagodását mutatta a májhajlatnál, társuló adenopátiával, távoli áttétes betegségre utaló jelek nélkül. A beteg karcinoembryonális antigén szintje a normál tartományon belül volt.
A betegnél ezt követően exploratív laparotómiát végeztek. Az intraoperatív leletek egy, az omentumhoz tapadó és a peritoneumot a jobb pericolicus eresz mentén szegélyező peritoneális góc szigetét tárták fel. Ezért kiterjesztett jobb hemikolektómiát végeztek teljes omentektómiával és részleges peritonectomiával, és a műtéti minták patológiai elemzése megerősítette a diagnózist: gyengén differenciált szignet-gyűrűsejtes adenokarcinóma a májhajlatban, a szeróza felszínére való behatolással (1. ábra). A 44 regionális nyirokcsomóból hét érintett volt, és a peritonectomiás minta megerősítette a karcinomatózist. Öt hamartomatosus polipról is beszámoltak a felszálló vastagbélben. Ezért a betegnél IVB stádiumú vastagbélrákot diagnosztizáltak (T4 N2 M1, peritoneális karcinomatózissal).
A 46 gén következő generációs szekvenáláson alapuló elemzése TP53 és SMAD4 génmutációt mutatott ki, de az STK11, PTEN, KRAS, NRAS és BRAF gének vad típusúak voltak. Mutációkat mutattak ki a SMAD4 gén 361-es kodonjában, a 9-es exonban és a TP53 gén 273-as kodonjában, a 8-as exonban. A hamartomatosus polipok és a korai életkor miatt elvégezték a BMPR1 és a SMAD4 csíravonal-szekvenálását, de ez nem mutatott ki mutációt. A mikroszatellita-instabilitás vizsgálata polimeráz láncreakcióval és immunhisztokémiával mikroszatellita-stabilitást mutatott.
A karcinomatózisra való tekintettel, a radiográfiailag értékelhető betegség hiánya ellenére a beteget FOLFOX-kezeléssel (folinsav, fluorouracil, oxaliplatin) és bevacizumabbal kezelték. A kezelés 11 ciklusa után mellkasi és hasi CT-vel végzett restaging-értékelés a peritoneális metasztázisok progresszióját mutatta ki. A kezelést ezután FOLFIRI-kezelésre (folinsav, fluorouracil, irinotekin) és cetuximabra változtatták. A 6 ciklust követő restaging-vizsgálatok a peritoneumban progresszív betegséget mutattak ki. A kezelést regorafenibre változtatták. Körülbelül 6 héttel később, 2013 decemberében a betegnél a kezelés ellenére bélelzáródás alakult ki. Az elzáródást lokalizáltnak gondolták, és a vékonybél egy részének palliatív rezekcióját tervezték. Azonban a betegség progressziójának bizonyítéka az újraalkotó CT-n kizárta a műtéti lehetőségeket. A beteg teljesítményállapota ezt követően romlott, és szupportív ellátásra helyezték át. A beteg PCA hidromorfont kapott, és hospice-kezelésre bocsátották.
3. Megbeszélés
A klasszikus adenokarcinóma a CRC leggyakoribb szövettani altípusa, míg a mucinózus altípus a CRC esetek 10-20%-át, a szignet-gyűrűsejtes altípus pedig 0,9-4%-át teszi ki . A mucinózus differenciálódás azonban 6,5-30,6%-ban, a signet-gyűrűs szövettan pedig 3-33%-ban fordul elő a fiatal betegeknél . Bár a CRC-vel diagnosztizáltak mindössze 10%-a 50 év alatti, az incidencia ebben a korcsoportban emelkedik . 1992 és 2005 között a 20-49 éves fiatal férfiak és nők körében a CRC előfordulása évente 1,5%-kal, illetve 1,6%-kal nőtt . Kimutatták, hogy a fiatalabb korú CRC-betegek szövettani jellemzői és klinikai viselkedése eltér az idősebb felnőttek CRC-jének jellemzőitől, ahol a fiatalabb korú CRC-betegeknél magasabb az örökletes CRC-szindrómák és a gyulladásos bélbetegségek aránya, és alacsonyabb a polipok aránya. Emellett nagyobb valószínűséggel fordul elő náluk III. vagy IV. stádiumú betegség, angiolymphatikus invázió, perineurális invázió, szignet-gyűrűsejtes adenokarcinóma és disztális elhelyezkedésű tumor.
Az AYA CRC betegek klinikai kimeneteléről kevés irodalmi adat állt rendelkezésre. Legtöbbjükben örökletes CRC szerepelt, ami összezavarhatja a valódi kimeneteleket, ami ellentmondásos eredményekhez vezethet. Egy nagy populáción alapuló elemzés a SEER adatokkal azonos vagy jobb túlélési arányról számolt be az idősebb betegekhez képest ; azonban néhányan nem jelentettek szignifikanciát az OS vagy a kiújulásmentes túlélés tekintetében a két csoportban , míg néhányan rossz eredményeket mutattak ki a korai kezdetű csoportban . Nemrégiben Fu és munkatársai arról számoltak be, hogy a 35 év alatti CRC-betegek 10 éves OS-je alacsonyabb volt, mint a 35 év felettieké (38,6% versus 56,9%, ) az egyváltozós elemzésben. Ez a hatás azonban nem volt statisztikailag szignifikáns a többváltozós elemzésben, miután korrigálták a tumor stádiumát ().
A SEER 9 regiszter adataiból származó CRC betegek vizsgálata azt mutatta, hogy a szignet-gyűrűsejtes szövettan előfordulása 3,2% volt a <40 éves betegeknél és 1,4% a 40 és 50 év közötti betegeknél . Ezt a szövettani altípust a tumorban található többlet mucin mennyisége különbözteti meg a tipikus adenokarcinómától. Esetenként a mucin intracellulárisan felhalmozódik ezekben a tumorokban és elmozdítja a sejtmagot, ami a sejtek szignet-gyűrűs megjelenését eredményezi. A szignet-gyűrűs sejtes karcinómát az határozza meg, hogy a daganat több mint 50%-ában jelen van ez a jellegzetes morfológiai jellemző. A szignet-gyűrűsejtes karcinóma (SRCC) fiatal életkorral, a daganat előrehaladott stádiumával a megjelenéskor, távoli nyirokcsomó-metasztázisokkal és sajátos molekuláris mintákkal, például a mikroszatellita-instabilitás és a BRAF génmutációk magas arányával és a KRAS génmutációk alacsony arányával hozható összefüggésbe. Chew és munkatársai, valamint Börger és munkatársai kimutatták, hogy az SRCC magasabb T-stádiummal, gyakoribb csomóinvázióval és szignifikánsan rosszabb prognózissal társult, mint az adenokarcinómák és a mucinózus karcinómák . A mikroszatellita instabilitás magasabb foka jobb kimenetelhez társul. Betegünk mikroszatellita-stabilitást mutatott, ezért a IV. stádiumú megjelenés nem volt meglepő.
A peritoneális felszín a CRC gyakori metasztázis helye, a betegek 13%-ánál fordul elő. A CRC szinkron peritoneális metasztázisai a fiatal betegek és az előrehaladott T stádiumú, mucinózus adenokarcinómás, jobb oldali tumoros és rosszul differenciált tumoros betegek körében a leggyakoribbak . Az SRCC leggyakrabban a hashártyába ad áttétet (38,7%) és csak ritkán a májba vagy a tüdőbe (2,9%), ami ellentétes a tipikus adenokarcinómák metasztázisában megfigyelhető tendenciával . Az SRCC peritoneális vetésre való hajlamát a nyomás alatti túlzott nyálkatermeléssel magyarázták, amely lehetővé teszi a tumorsejtek számára, hogy a bélfalon áthatolva a peritoneális üregbe jussanak . Ezenkívül az SRCC jelentősen csökkent expressziót mutat az E-kadherin sejtadhéziós molekulának, amely E-kadherin-katenin komplexeket képez, amelyek fenntartják a hámsejtek polaritását. Az E-kadherin elvesztése epiteliális dedifferenciálódáshoz és mozgékony vagy infiltratív fenotípus kialakulásához vezet . Az SRCC esetében az adenokarcinómánál gyakoribb metasztázis egyéb helyszínei közé tartozik a szív, a csont, a hasnyálmirigy és a bőr . A máj/tüdő áttétek alacsonyabb aránya az SRCC-ben valószínűleg felelős a kuratív reszekció sokkal alacsonyabb sikerességi arányáért az SRCC betegeknél . A peritoneális metasztázisokkal rendelkező betegek kemoterápiája nem biztos, hogy ugyanolyan eredményeket hoz, mint a hematogén metasztázisokkal rendelkező betegeknél, ami rossz kimenetelhez vezet az előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél, akiknek a medián túlélési ideje körülbelül 6 hónap . A peritoneális disszeminációval járó SRCC valamennyi esete a betegség gyors progressziójáról számolt be a szisztémás és intraperitoneális kemoterápia ellenére is . Egy nemrégiben készült áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy az agresszivitás miatt a szignet-gyűrűs szövettan jelenléte relatív ellenjavallata lehet a hypertermikus intraperitoneális kemoterápiával (CRS + HIPEC) járó citoreduktív műtétnek. Ez jelenleg terápiás zsákutcát jelez a peritoneális karcinomatózisban szenvedő SRCC-s betegek számára, és jelentős területet jelent a jövőbeli kutatás számára.
A szignet-gyűrűsejtes karcinómáról kevés információ áll rendelkezésre, és kevesebb mint 20 esetet tárgyaltak az irodalomban, amint azt az 1. táblázat mutatja.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N/A: nem alkalmazható. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Betegünknél, tekintettel a betegség korai kezdetére, hajlamosító genetikai szindrómára gondoltunk. A tumor mikroszatellita-stabilitása jelentősen csökkentette a Lynch-szindróma valószínűségét, amely az örökletes CRC leggyakoribb oka. Mivel betegünknél többszörös hamartomatosus polipokat azonosítottak, az örökletes hamartomatosus polipok betegségeit vették figyelembe, amelyek közé tartozik a juvenilis polipózis szindróma, a Peutz-Jeghers-szindróma és a Cowden-kór. Az STK11 és a PTEN gének vad típusúak voltak, és semmilyen klinikai jellemző nem utalt Peutz-Jeghers-szindrómára vagy Cowden-kórra. Bár a SMAD4 gén mutálódott a tumorban, a vérmintában nem mutálódott, és a BMPR1 gén mutációját sem találták. Mindkét génmutáció az autoszomális dominánsan öröklődő familiáris juvenilis polipózisban szenvedő betegek 20%-ánál azonosítható; ezért ez a beteg valószínűleg nem juvenilis polipózis szindrómában szenvedett . Ezenkívül a betegnek nem volt juvenilis polipja a gasztrointesztinális traktus más részén, és a családban nem fordult elő juvenilis polipózis szindróma. Azonban nem zárhatjuk ki teljesen ezeknek a betegségeknek a lehetőségét.
4. Következtetés
Egy ritka, agresszív, korai kezdetű signet-gyűrűsejtes adenokarcinóma ritka, peritoneális metasztázissal járó esetéről számoltunk be. A szignet-gyűrűsejtes szövettani altípus viszonylagos ritkasága miatt a molekuláris és sejtes jellemzők csak most kezdenek felhalmozódni a meglévő ismereteink között. Ez az esettanulmány rávilágít e betegség biológiai és molekuláris tájképének további tanulmányozásának szükségességére.
Kompetens érdekek
A szerzők nem jelentenek be összeférhetetlenséget e cikk publikálásával kapcsolatban.