TEXT
A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel ez a szindróma olyan fenotípust jelent, amelyet 1-nél több mitokondriális gén mutációja okozhat, pl., MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). A MERRF-szindróma jellemzőit az MTND5 gén (516005) mutációjával is összefüggésbe hozták.
Klinikai jellemzők
Fukuhara és munkatársai (1980) a rongyvörös rostokkal társuló myoclonicus epilepszia (MERRF) korai leírását adták. A részletes klinikai jellemzőket lásd: MOLECULAR GENETICS
Öröklődés
Rosing és munkatársai (1985) egy kiterjedt családot írtak le, amelynek számos tagja mutatta a rendellenességek ezen kombinációját, amely a MERRF-szindróma rövidítéssel illeti. Autoszomális domináns, autoszomális recesszív és X-kapcsolt öröklődés kizárható volt. A kifejeződés variabilitása és az öröklődés változó jellemzői összhangban voltak a mitokondriális DNS mutációjával. A klinikai spektrumot összeegyeztethetőnek tekintették a mutáns és vad típusú mtDNS arányossági modelljével. A szérum piruvát- vagy piruvát- és laktátszintek emelkedettek voltak.
Bár a genetikai hiba az anyai ágon keresztül öröklődik, a klinikai fenotípus nagymértékben változik egy törzsfán belül, ami összhangban van az mtDNS-ek heteroplazmatikus populációjával, amelyek közül egyesek vad típusúak, mások mutánsak. A vázizomzatban a biokémiai hiba gyakran szegmentális (Matsuoka és mtsai., 1991), ami a mutáns és vad típusú mtDNS-ek nem véletlenszerű eloszlására utal egy izomsejtben.
Molekuláris genetika
A mitokondriális DNS specifikus mutációját először Shoffner és munkatársai (1990) mutatták ki (MTTK, 590060.0001). A 8344-es nukleotidnál lévő A-G mutáció a MERRF-esetek 80-90%-át teszi ki (Shoffner és Wallace, 1992). Biokémiai szempontból a mutáció többszörös hiányt okoz a légzési lánc enzimkomplexeiben, leginkább a NADH-CoQ reduktáz (I. komplex) és a citokróm c oxidáz (COX) (IV. komplex) között, ami összhangban van az összes mtDNS-kódolt gén transzlációs hibájával (Wallace és mtsai., 1988; Bindoff és mtsai., 1991). Chomyn és munkatársai (1991) kimutatták, hogy a mutációt hordozó mtDNS-ek átvitele a saját mitokondriális DNS-t nem tartalmazó humán sejtvonalakba a mitokondriális transzláció súlyos hibáját eredményezte a recipiens sejtekben, függetlenül a nukleáris háttértől, ami arra utal, hogy maga a tRNS-mutáció elegendő a betegség kialakulásához.
Holme és munkatársai (1993) egy olyan nőről számoltak be, akinek a nyak és a váll területén multiplex szimmetrikus lipómája (MSL; lásd 151800) volt, amelyhez az MTTK gén (590060.0001) heteroplazmatikus c.8344A-G mutációja társult. A fiának, aki szintén hordozta a mutációt, MERRF-szindrómája volt; az anyánál nem volt MERRF-szindróma jele. A nőnél a mutáns mtDNS frakciója 62% és 80% között változott a tenyésztett bőr fibroblasztokban, limfocitákban, normál zsírszövetben és izomban, míg a lipómákban a mutáns mtDNS frakciója 90 és 94% között mozgott. A lipómák ultrastrukturális vizsgálata számos mitokondriumot és elektronsűrű zárványokat mutatott ki néhány zsírsejtben. Holme és munkatársai (1993) arra a következtetésre jutottak, hogy a mutáció közvetlenül vagy közvetve megzavarhatja az adipociták érési folyamatát, növelve a lipomaképződés kockázatát.
A 3 generációs szardíniai rokonság több érintett tagjánál, akiket egy anyai úton öröklődő szindróma jellemez, amelyet mind a MERRF, mind a MELAS (540000) jellemzői jellemeznek, Zeviani és munkatársai (1993) mutációt azonosítottak az MTTK génben (590060.0002). A mutáns mtDNS relatív mennyisége az izomban korrelált a klinikai megjelenés súlyosságával. A klinikai jellemzők közé tartozott a myoclonicus epilepszia, idegi süketség, ataxia és stroke-szerű epizódok.
Nakamura és munkatársai (1995) egy MERFF/MELAS átfedési szindrómában szenvedő anya és lánya esetében heteroplazmatikus mutációt azonosítottak az MTTS1 génben (590080.0001). Vizsgálatukban a probandus egy értelmi fogyatékos 26 éves nő volt, akinek 15 éves kora óta epilepsziás rohamai voltak. 20 éves korában a MERRF-szindróma egyértelmű tünetei alakultak ki, beleértve a myoclonikus rohamokat, generalizált tónusos-klonikus rohamokat és a paroxizmális hallászavart. Emellett mentális romlást, izomsorvadásos gyengeséget és törzsi ataxiát mutatott. A vér és az agy-gerincvelői folyadék laktát szintje egyaránt emelkedett volt. Az agyi CT-vizsgálat agyi atrófiát és a bazális ganglionok kétoldali meszesedését mutatta. Az izombiopszia sok rongyos-piros rostot és abnormális mitokondriumokat mutatott koncentrikus cristákkal. Az anya egy 55 éves nő volt, akinek 37 éves kora óta voltak myoclonicus rángásai a karokban és generalizált rohamai. 47 éves korában mérsékelten demens volt. Izomgyengeség és ataxia nem volt kimutatható. Az agyi CT-vizsgálat a bazális ganglionok meszesedését és kétoldali nyakszirti lebeny-atrófiát mutatott ki. 55 éves korában egy generalizált rohamot követően megvakult, majd ágyhoz kötött és súlyosan demens volt; a fenotípus a MELAS-szindrómának megfelelő stroke-szerű epizódokra utalt.
Melone és munkatársai (2004) egy 20 éves férfiról számoltak be, akinél hirtelen migrénes fejfájás és hányás jelentkezett, majd bal oldali hemiparézis és laterális homonim hemianopia következett. Rohamok is jelentkeztek. A klinikai kép megegyezett a MELAS-szindrómával. 25 éves korában myoclonus és ataxia alakult ki, ami a MERRF-szindróma progressziójára utal. Édesanyja hasonló stroke-szerű epizódokat mutatott, és 36 éves korában meghalt. A probandus izombiopsziája kóros mitokondriális proliferációt és COX-negatív rostokat mutatott ki. A genetikai elemzés heteroplazmatikus mutációt azonosított az MTTH génben (590040.0003).
Mancuso és munkatársai (2004) egy MERRF-szindrómás olasz nőről számoltak be, aki 11 éves korában pánikrohamokat tapasztalt. Húszéves korában migrén és progresszív végtagi myoclonus alakult ki nála. Harmincas éveiben mozgásintolerancia, egyensúlyvesztés és memóriaproblémák jelentkeztek nála, később pedig kétoldali szenzorineurális halláscsökkenés és enyhe kognitív deficit alakult ki nála. További jellemzői közé tartozott a rövid termet, a pes cavus, az ataxia és az enyhe ophthalmoparesis. A vázizombiopszia többszörös COX-negatív rostokat és rongyos vörös rostokat mutatott ki. A genetikai elemzés heteroplazmatikus mutációt azonosított az MTTF génben (590070.0002).
Blakely és munkatársai (2009) beszámoltak egy nőről, akinél 27 éves korában myoklonikus rángások és generalizált rohamok, 37 éves korában akut kétoldali szenzorineurális halláscsökkenés, 39 éves korában kétoldali szürkehályogműtét, 47 éves korában pedig progresszív egyensúlyvesztés és kargyengeség jelentkezett. A 49 éves korában végzett fizikális vizsgálat retina pigmentációs elváltozásokat, diszartriát, proximális izomgyengeséget és kisagyi ataxiát mutatott. A vázizombiopszia COX-hiányt és rongyos vörös rostokat mutatott ki, ami mitokondriális felhalmozódásra utal. A genetikai elemzés heteroplazmatikus mutációt azonosított az MTTP génben (590075.0003). A mutáció szegregált a citokróm c oxidáz aktivitással az egyes izomrostokban.