Human Vomeronasal Organ Function: Human Vomeronasal Organ Function: A Critical Review of Best and Worst Cases

Abstract

Det mänskliga vomeronasala organet (VNO) har varit föremål för ett visst intresse i den vetenskapliga litteraturen och för betydande spekulationer i den populärvetenskapliga litteraturen. En funktion för människans VNO har både avfärdats med löje och påståtts med övertygelse. Frågan om VNO:s funktion har i onödan knutits till den separata frågan om det finns någon plats för feromonkommunikation bland människor, ett ämne som i sig självt har fastnat i motstridiga definitioner. Denna översikt är ett försök att väga bevisen för och emot människans VNO-funktion, att skilja den frågan från frågan om feromonkommunikation och slutligen att ge en fungerande definition av ”feromon”. Det krävs ytterligare experimentellt arbete för att lösa de motstridiga bevisen för och emot människans VNO-funktion, men kemisk kommunikation tycks förekomma mellan människor. Flera exempel som rapporterats i litteraturen uppfyller dock inte den föreslagna definitionen för kommunikation genom feromoner: ”kemiska substanser som avges av en medlem av en art som kommunikation med en annan medlem, till ömsesidig nytta”.

Introduktion

Det vomeronasala organet (VNO) är det perifera sensoriska organet i det accessoriska luktsinnesystemet. De parade organen är belägna vid basen av nässeptum eller i munnen i taket hos de flesta amfibier, reptiler och däggdjur. Det finns många exempel på vomeronasal inblandning i kemisk kommunikation, även om feromonkommunikation inte uteslutande är vomeronasalsystemets ansvarsområde. Ökningen av luteiniserande hormon och testosteron i serum när hanmöss och hamstrar utsätts för kemosensoriska stimuli från honor verkar vara helt beroende av vomeronasal integritet (Coquelin et al., 1984; Pfeiffer och Johnston, 1994). Induktion av livmodertillväxt och östrus hos honorna av prärievargar som normalt följer av exponering för hanar är också beroende av en intakt VNO (Tubbiola och Wysocki, 1997). Det finns många andra beteenden och fysiologiska reaktioner där både vomeronasal och olfaktorisk input bidrar (Wysocki och Meredith, 1987; Johnston, 1998) och några där det huvudsakliga olfaktoriska systemet verkar vara kritiskt (se nedan). Hos vissa arter som inte är däggdjur, till exempel hos ormar, kan vomeronasal kemoreception användas för att spåra byten (Halpern, 1987), vilket sannolikt inte är en feromonfunktion. Huruvida vomeronasala system hos däggdjur har några liknande icke-sociala kommunikationsfunktioner har inte undersökts grundligt. Hos människor har det funnits en långvarig tvist om huruvida det överhuvudtaget finns ett VNO hos vuxna. Nya endoskopiska och mikroskopiska observationer tyder på att det finns ett organ på åtminstone en sida hos de flesta vuxna. Denna översikt undersöker dess funktion.

Beskrivning: anatomiska, utvecklingsmässiga och genetiska bevis

Struktur

Existensen av en VNO i det mänskliga embryot som liknar VNO hos andra arter är oomtvistad (Boehm och Gasser, 1993). Den innehåller bipolära celler som liknar de vomeronasala sensoriska neuronerna under utveckling hos andra arter och genererar också luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-producerande celler som hos andra arter (Boehm et al., 1994; Kajer och Fischer Hansen, 1996). Dessa författare visade att strukturen blir mer förenklad senare under utvecklingen. De senare kunde inte hitta någon VNO-struktur i senare stadier (19 veckor), även om andra har visat en förenklad men tydlig VNO som fortsätter att öka i storlek upp till minst 30 veckor (Bohm och Gasser, 1993; Smith et al., 1997). Många rapporter om en struktur som identifieras som VNO i nässeptum hos vuxna människor är överens om att det är ett divertikel med blinda ändar i septalslemhinnan som via en fördjupning (VNO-grop) mynnar ut i näshålan ∼2 cm in från näsborren. Placeringen av denna struktur överensstämmer med placeringen av VNO i embryon (Trotier et al., 2000) och den har en liknande förenklad form, utan stora blodkärl, håligheter eller stödbrosk. Strukturen rapporteras åtminstone unilateralt hos 90 % eller fler av försökspersonerna i vissa rapporter och hos 50 % eller färre i andra rapporter. Trotier et al. visade nyligen att VNO-gropens endoskopiska utseende kan variera, otvetydigt vid en inspektion och osynligt vid en senare inspektion, eller vice versa (Trotier et al., 2000). Den verkliga andelen individer med minst en VNO-grop kan därför vara underskattad i många studier. Trotier et al. uppskattar ∼92 % med vissa tecken på minst en VNO-grop hos försökspersoner utan septumkirurgi som undersökts flera gånger, men ett betydligt lägre antal efter septumkirurgi (Trotier et al., 2000). Standard septalkirurgi kan avlägsna VNOs och det finns anekdotiska rapporter om negativa effekter av vomeronasal avlägsnande, men ingen systematisk studie. I histologiska studier på kadaver eller i septalvävnad som avlägsnats vid naskirurgi beskriver flera författare (Moran et al., 1991; Johnson et al., 1994; Trotier et al., 2000) ett rör med blinda ändar som på alla sidor kantas av ett pseudostratifierat epitel och med tillhörande submucosala körtlar. Det verkar mycket troligt att denna struktur är den vuxna människans rest av vomeronasalorganet. Användning av ordet organ i detta sammanhang förutsätter inte funktion.

Bästa fallet: Det stora flertalet vuxna människor har ett VNO.

Svårt fall: Det finns ett divertikel i näsans epitel som råkar vara anmärkningsvärt konsekvent placerad på den förväntade platsen för VNO.

Opinion: Det finns en vuxen mänsklig VNO.

Mikroanatomi

Epitelet som kantar den mänskliga VNO skiljer sig från det som finns i VNO:er hos andra arter och från det som finns i lukt- eller andningsepitelet hos människor (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Det finns många långsträckta celler som presenterar en mikrovillär yta mot organets lumen men de flesta liknar inte mikrovillära vomeronasala sinnesorgan (VSN) hos andra arter. De har inte visat sig ha axoner som lämnar epitelet och inte heller ha synaptisk kontakt med axoner i epitelet, så om de är kemokänsliga har de inget uppenbart sätt att kommunicera med hjärnan.

Två studier av den vuxna människans vomeronasala epitel har rapporterat om närvaron av bipolära celler som liknar de VSNs som finns hos andra arter och i tidiga mänskliga embryon. Dessa celler innehåller markörämnen som är karakteristiska för neurala celler. Takami et al. och Trotier et al. fann färgning av neuronspecifikt enolas (NSE) i dessa celler (Takami et al., 1993; Trotier et al., 2000). Det framgår tydligt av båda rapporterna att antalet sådana celler är litet: ∼4 per 100 μm epitelyta (Takami et al., 1993) eller mindre (Trotier et al., 2000). Inte heller fann man den färgning av olfaktoriskt markörprotein (OMP) som är karakteristisk för VSNs hos alla andra studerade arter. Ingen har kunnat visa att dessa VSN-liknande celler i den vuxna människans VNO smalnar av för att bilda axoner i sina basala ändar. Axonerna observeras i epitelet (Stensaas et al., 1991), men inte i kontinuitet eller i synaptisk kontakt med epitelceller. Axonbuntar rapporteras i submucosa (Stensaas et al., 1991), men verkar inte uppstå från axonbuntar som penetrerar lamina propria på samma sätt som i vomeronasala epitelier hos andra arter. Det faktum att några få mänskliga VNO-celler uppvisar en morfologisk likhet med VSNs utesluter dessutom inte kemosensitivitet i andra celltyper. Det mänskliga vomeronasala epitelet skiljer sig utseendemässigt från både de sensoriska och icke-sensoriska epitelcellerna i andra arters VNOs och från nasalt ”respiratoriskt” epitel (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Cellernas funktion är inte omedelbart uppenbar utifrån deras morfologi. Avsaknaden av OMP och eventuella rapporter om putativa vomeronasala receptorgener (se nedan) innebär dock att eventuella sådana celler är helt annorlunda än kända VSNs hos andra arter.

Bästa fall: Människans VNO innehåller celler som liknar sensoriska neuroner även om dessa inte uppvisar många av de andra egenskaperna hos VSN hos andra arter och inga axoner har identifierats. (Spekulativt) Andra celler kan tänkas vara kemokänsliga, även om det inte finns några bevis för detta i morfologin eller de karakteristiska färgningsmönstren hos någon annan celltyp.

Sämsta fallet: Människans VNO saknar neuroner som uppvisar de egenskaper som kännetecknar VSN i andra arter och saknar andra celler med tydliga axoner som lämnar det vomeronasala epitelet.

Opinion: Det finns inga andra celler med tydliga axoner som lämnar det vomeronasala epitelet: Det finns inga uppenbara sensoriska neuroner.

Putativt receptorgenuttryck

Nyligen framkomna bevis (Dulac och Axel, 1995; Herrada och Dulac, 1997; Matsunami och Buck, 1997; Ryba och Tirrindelli, 1997) tyder på att däggdjursarter med funktionella VNO uttrycker två genfamiljer (V1R och V2R) som tycks koda för ”sju transmembrandomäner”-membranproteiner som tros vara själva kemoreceptormolekylerna. Dessa gener uttrycks i VSNs och liknar i sin uppenbara transmembranorganisation olfaktoriska receptorgener (Buck och Axel, 1991), men skiljer sig åt i en stor del av sin DNA-sekvens. Dessa gener betecknades som ”putativa feromonreceptorgener”, även om bevisen för att de skulle kunna koda för feromonreceptormolekyler var svaga när de upptäcktes. Deras uttryck i det vomeronasala epitelet är ingen garanti: vissa feromoner upptäcks tydligt av det huvudsakliga luktsystemet (se nedan) och vomeronasala systemets eventuella icke-feromonfunktioner (som hos ormar) har inte undersökts. Nyligen visade Leinders-Zufall et al. fysiologiska reaktioner i musens VSNs på ämnen som rapporterats vara feromoner hos den arten (Leinders-Zufall et al., 2000). De responsiva neuronerna fanns i den apikala zonen av det vomeronasala epitelet där de flesta neuronerna tycks uttrycka medlemmar av V1R-klassen av förmodade vomeronasala receptorgener. Detta är det bästa beviset hittills för att vissa medlemmar av denna genfamilj kan vara feromonreceptorer. Neuronerna var extremt känsliga och mycket selektiva, egenskaper som vi har kommit att förvänta oss för feromonreceptorneuroner hos insekter. Elektriska reaktioner på urin från VSNs (Holy et al., 2000) ger vissa stödjande bevis, men denna rapport tar inte upp frågorna om vilka typer av sensoriska neuroner som reagerar eller vilka komponenter i urin som är stimulerande.

Gener som liknar vomeronasalreceptorgenerna finns också i den mänskliga arvsmassan. De som hittades vid inledande sökningar genom genomet är helt klart pseudogener (Dulac och Axel, 1995; Herrada och Dulac, 1997), dvs. de har defekter i sin sekvens som skulle förhindra transkription och översättning av det förväntade transmembranproteinet. Inte alla mänskliga sekvenser som är relaterade till vomeronasala receptorgener har undersökts i detalj, så dessa negativa bevis bör betraktas med viss försiktighet. Omkring 70 % av de kända luktreceptorgenerna har också rapporterats vara pseudogener hos människor (Rouquier et al., 1998), även om en lägre procentandel rapporteras i nyare rapporter (Lane et al., 2000), och människor har fortfarande ett användbart och viktigt luktsinne. I en nyligen publicerad artikel rapporterade Rodriguez et al. om upptäckten av en tidigare oupptäckt mänsklig gen som är nära besläktad med V1R-familjen hos gnagare (Rodriguez et al., 2000). Huruvida den uttrycks i människans vomeronasala epitel rapporterades inte, men den uttrycks i det huvudsakliga luktsinnesepitelet. Utifrån argumentet ovan bör det stå klart att platsen för dess uttryck inte utesluter en funktion som feromondetektor. Dess förhållande till djurens vomeronasala gener är dock inget bra bevis för en sådan funktion och kastar inget ljus över frågan om människans vomeronasala funktion. Om uttryck av någon av dessa gener upptäcks i människans vomeronasala epitel är det intressant att veta om den uttrycks i celler som liknar axonlösa VSN eller i någon av de andra celltyperna. I båda fallen skulle ett förnyat försök att fastställa om det finns någon koppling till hjärnan vara avgörande för varje hypotes om funktionen.

Bästa fallet: Uttrycket i mänskligt luktpitel av en gen som är besläktad med de gener som uttrycks i VSNs hos djur väcker möjligheten att andra nya gener kan upptäckas som uttrycks i mänskliga vomeronasala celler. Det finns också en möjlighet att neuroner som är belägna i det huvudsakliga luktsinnesepitelet hos människor kan ha tagit över funktioner som tilldelats VSNs hos gnagare.

Sämsta fallet: Den receptor som kodas av den uttryckta genen i den vomeronasala genfamiljen kan binda en vanlig lukt hos människor eller ett ämne som är ett feromon hos andra arter men inte hos människor. Det finns inga bevis för att genens eventuella proteinprodukt uttrycks på det apikala ytmembranet på en plats som är tillgänglig för externa stimuli.

Opinion: Den nyupptäckta genen säger oss ingenting om människans vomeronasala funktion. Att kalla dessa gener för putativa feromonreceptorgener är spekulativt.

Konnektivitet

I gnagare och andra arter med välutvecklade VNO:er passerar axonerna från VSN:erna i buntar till en accessorisk luktbulb (AOB) med karakteristisk struktur. Det finns inga spår av denna struktur hos vuxna människor (Humphrey 1940; Meisami och Bhatnagar, 1998), även om den finns hos foster (Chuah och Zeng, 1987), och den rapporteras i allmänhet saknas hos rhesusapor och andra primater från den gamla världen (Wysocki, 1979; Stephan et al., 1982). Det är möjligt att en tillbehörslampa inte upptäcks eller att den felidentifieras. AOB hos de mustelidiska rovdjuren (iller och iller) har beskrivits som frånvarande (Jawlowski, 1956) eller stor (Dennis och Kerr, 1969), men nyligen utförda arbeten på illrar visar på en liten AOB, något annorlunda placerad än hos gnagare (Kelliher et al., 1997) (K.R. Kelliher et al., opublicerade resultat). Den utdragning som sker under utvecklingen i luktbulberna och pedunklarna hos högre primater skulle kunna förvränga en eventuell liten AOB som fanns, även om en normal AOB finns hos nyvärldsprimater och prosimianer (Evans och Schilling, 1995). Ett uttryckligt sökande efter en sådan struktur hos människor har inte funnit den (Meisami och Bhatnagar, 1998).

De bästa kandidaterna för VSNs, de som uttrycker NSE, har inte spårats i samband med axoner och det har inte heller några andra celler i den mänskliga VNO. En karakteristisk markör för axonbuntar, S100-proteinet, som uttrycks i gliaceller som omger axoner, observerades inte i eller i närheten av det mänskliga VNO-epitelet av Trotier et al. (Trotier et al., 2000). Det är oklart om några få isolerade axoner skulle kunna gå obemärkt förbi med denna metod. Det finns axoner i den mänskliga VNO och Schwanncellsinpackade axonbuntar som ligger under den (Stensaas et al., 1991; Jahnke och Merker, 2000), så det är något förvånande att Trotier et al. inte hittade något S100-uttryck nära VNO (Trotier et al., 2000). Många av axonerna i denna region tillhör andra välkända system i näshålan, de trigeminala, autonoma och nervus terminalis-systemen. Det trigeminala systemet omfattar somatosensoriska och allmänna kemosensoriska nerver, varav de flesta eller alla kan vara nociceptiva (Thurauf et al., 1993). Nervbuntar i det autonoma nervsystemet styr blodkärl och körtlar. Nervus terminalis (Brookover, 1914; Pearson, 1941) förbinder på ett karakteristiskt sätt VNO och hjärnan hos fostret och kvarstår tydligt hos vuxna människor (Brookover, 1914). Nerven tycks vara vägen för migration av LHRH (GnRH)-neuroner till hjärnan från det olfaktoriska/vomeronasala epitelet tidigt i utvecklingen, hos människor liksom hos andra arter (Schwanzel-Fukuda och Pfaff, 1989; Ronkliev och Resko, 1990; Boehm et al., 1994). Att den finns kvar hos vuxna tyder på någon fortsatt funktion, liksom dess inre struktur hos de arter där den är mest framträdande (White och Meredith, 1995). Det finns inga bevis för att denna nerv är kemosensorisk eller att den mänskliga terminalisnerven bär axoner från VSN (även om de två löper tillsammans hos de flesta däggdjur), men den kan innervera det vomeronasala epitelet (Witkin och Silverman, 1983; Wirsig och Leonard, 1986).

Bästa fall: (Spekulativt) Om det finns VSN i människans VNO skulle deras axoner kunna ta sig till hjärnan enskilt eller i små buntar som uttrycker odetekterbara nivåer av S100-protein. Motsvarigheten till AOB skulle kunna finnas om den förvrängs under normal utveckling så att den inte kan kännas igen som en separat struktur.

Svårt fall: Det finns inga bevis för nervaxonförbindelser mellan eventuella sensoriska celler i VNO och hjärnan och inga bevis för en AOB.

Opinion: Detta är ett av de stora hindren för hypotesen om människans VNO-funktion.

Positiva bevis?

Ingen av spekulationerna om vomeronasala kemosensoriska neuroner skulle vara värda någon större hänsyn om det inte fanns några positiva bevis för en icke-olfaktorisk, icke-trigeminell kemosensorisk funktion som är belägen i området för människans VNO. Dessa bevis kommer nästan uteslutande från Monti-Bloch och kollegors arbete. De rapporterar ett elektrofysiologiskt svar på applicering av små mängder steroidkemikalier som är begränsade till VNO-regionen. Eftersom dessa studier delvis stöds av företag som har ett kommersiellt intresse av att utnyttja resultaten, är resultaten i stor utsträckning bortprioriterade av den akademiska världen. De bör dock bedömas utifrån sina egna meriter. Det finns inga allvarliga metodfel som är uppenbara i de publicerade artiklarna, så de måste tas på allvar. Det finns också bevis i dessa rapporter för ett systemiskt fysiologiskt svar på denna stimulering, och även om anekdotiska bevis tyder på att det inte finns något medvetet svar hos vakna människor, finns det bevis för att humöret förändras. De fysiologiska bevisen utvärderas kritiskt i nästa avsnitt; de beteendemässiga bevisen behandlas senare.

Fysiologi

Om fysiologiska reaktioner ska tillskrivas kemisk stimulering av VNO måste man kunna lita på att stimuleringarna verkligen var begränsade till VNO. Eftersom det inte finns något oberoende kriterium för kemikalier som stimulerar VNO är stimulansens art ingen garanti för VNO-stimulering. De enda publicerade försöken att registrera reaktioner på stimuli som tillämpas selektivt på människans VNO kommer från Monti-Bloch och medarbetare. Tre typer av reaktioner har rapporterats: lokala elektriska reaktioner, reaktioner från isolerade celler och systemiska reaktioner. Den första typen av respons är en lokal negativ elektrisk potential, kallad ”electrovomeronasogrammet” (EVG) (Monti-Bloch och Grosser, 1991), som registreras från VNO-gropsregionen hos vakna människor. Namnet är en analogi med elektroolfaktogrammet (EOG) som kan registreras från ytan av det olfaktoriska epitelet som svar på luktstimulering (Ottoson, 1956; Getchell och Getchell, 1987). Stimuli som testades för EVG-svar omfattade steroider som påstods likna kemikalier som extraherats från mänsklig hud, inklusive androstadienoner och estratetraenylföreningar, samt konventionella lukter. Steroiderna framkallade tydliga EVG-svar, medan de konventionella lukterna inte gjorde det. I båda fallen gavs stimuli direkt till VNO-gropen genom det inre av ett par koncentriska rör, varav det yttre användes för att avlägsna överflödig stimulus för att förhindra spridning till andra delar av näsan. I kontrollexperiment riktades samma stimulator mot platser som successivt låg längre bort från gropen, vilket resulterade i en minskning av EVG-amplituden till odetekterbara nivåer på kort avstånd (Monti-Bloch och Grosser, 1991). Dessa resultat tolkas som att de visar att kemosensitiviteten är begränsad till gropen och att stimulansen är begränsad till ett litet område nära stimulatorns spets. Samma stimulator riktad mot det olfaktoriska epitelet gjorde det möjligt för konventionella lukter att framkalla en EOG. Flera steroider som var effektiva för att generera ett EVG från VNO gav inte upphov till ett EOG-svar från det olfaktoriska epitelet. Försökspersonerna rapporterade i allmänhet ingen känsla av direkt kemisk stimulering av VNO, även när ett EVG registrerades, men de rapporterade en luktkänsla när ett EOG framkallades. Författarna drog slutsatsen att EVG var den sammanlagda receptorpotentialen hos många VSN som reagerade på stimulansen. Det finns problem med denna tolkning (se nedan), men det verkar finnas någon process i eller nära VNO-gropen som selektivt ger ett elektriskt svar på små mängder av vissa kemikalier. ”Vomeropherin” har föreslagits som ett namn för kemikalier som framkallar detta svar och som en allmän term för ämnen som stimulerar VNO hos alla arter (Berliner et al., 1996). Hittills finns det inga andra särskiljande egenskaper för sådana kemikalier.

Som en andra typ av reaktion har Monti Bloch et al. också rapporterat preliminära bevis för att bipolära celler som sugits upp från människans VNO-grop uppvisar ett elektriskt svar på vissa ”vomeropheriner” (Monti-Bloch et al., 1998b). Dessa är de EVG-utlösande steroider som är besläktade med hudkemikalier som denna grupp har föreslagit som mänskliga feromoner. Dessa experiment har inte publicerats i en fullständigt granskad rapport. Med tanke på den extrema glesheten av NSE-uttryckande mänskliga vomeronasala bipolära celler verkar det osannolikt att det är dessa celler som är inblandade. Om denna första rapport bekräftas kan den kasta ljus över andra celler som bidrar till EVG-reaktioner. Som diskuterats ovan måste dock varje lokalt VNO-svar kommuniceras till hjärnan innan en sensorisk kommunikationsväg etableras.

Och även om ingen anatomisk koppling har påvisats, drar Monti-Bloch et al. slutsatsen att det finns en fysiologisk koppling till hjärnan eftersom stimulustillförsel till VNO-gruvan framkallade flera systemiska reaktioner (Monti-Bloch och Grosser, 1991, 1998a,b). Dessa inkluderar förändringar i blodtryck och hjärtfrekvens, små men betydande förändringar i hormonnivåerna (Monti-Bloch et al., 1998a) och vissa förändringar i humöret (Grosser et al., 2000). Det är viktigt att notera att dessa systemiska reaktioner erhölls med samma stimulator som användes för EVG-inspelningar, vilket begränsar stimulansen till VNO-gropen. I andra studier (Berliner et al., 1996) användes en annan typ av stimulator som inte beskrevs i detalj och för vilken det inte fanns några kontrollexperiment för att fastställa stimulusspridningen. Det är därför inte klart i dessa experiment att stimulerna begränsades till VNO-regionen. Dessutom skulle upprepad stimulustillförsel under en längre period göra det mer sannolikt att andra nasala sensoriska system stimuleras på låg nivå eller att stimuluskemikalier tas upp i systemet. De hormonella förändringar som framkallades av steroidkemikalier i dessa studier är inte bevis för en fysiologisk förbindelse mellan VNO-regionen och hjärnan och ger inga bevis för VNO-funktionen.

Fysiologiska mekanismer

Källor till EVG

Den långsamma negativa potentialen som registreras från VNO-gropen påstås vara de sammanlagda potentialer som genereras av många sensoriska neuroner som reagerar på kemisk stimulering. För EOG, en liknande negativ potential som registreras från luktepitelet, är detta en rimlig förklaring. Det finns hundratals till tusentals luktneuroner nära elektroden som var och en bidrar med en liten mängd ström. Om strömgeneratorerna i det mänskliga vomeronasala systemet är de NSE-positiva bipolära cellerna (deras brist på påvisbara axoner diskvalificerar dem inte som lokala strömgeneratorer) är det svårt att förklara storleken på den inspelade EVG.

För jämförelse med EOG

I luktande sensoriska neuroners transduktionskanaler öppnar sig som svar på dofter och producerar ett inåtriktat flöde av positiv laddning in i de apikala ändarna av cellerna. Det finns ett lika stort flöde av laddning ut ur dessa celler i epitelets djup. Den elektriska kretsen sluts genom att strömmen flödar extracellulärt från djupet till ytan. Spänningsfallet längs denna strömväg genom det extracellulära motståndet ger upphov till en potentialskillnad, som kan registreras extracellulärt, mellan ytan (negativ) och djupen (positiv). Varje reagerande cell producerar en liten ström och därmed en liten potentialskillnad, men många celler som alla är orienterade i samma riktning och aktiveras tillsammans summerar sina strömmar och genererar en motsvarande högre potentialskillnad mellan djupet och ytan. En konventionell EOG-ytelektrod registrerar en del av denna potentialskillnad på grund av den lilla strömmen som flyter på en lång väg genom huvudets ledande vävnader och förbi inspelningskretsens referenselektrod. Större delen av strömmen passerar dock direkt genom epitelets tjocklek, genom extracellulärt utrymme och inaktiva celler. I den vätskefyllda VNO kan strömmen lätt passera från ett område med aktiva celler till ett inaktivt område. Där det finns mycket få aktiva celler, särskilt om de ligger långt ifrån varandra, finns det många transepiteliala vägar för strömmen. Motståndet är lågt och det utvecklas lite potential. När det gäller människans VNO har så få som ett förmodat sensoriskt neuron per sektion rapporterats (Trotier et al., 2000), även om de uppenbarligen inte undersökte varje sektion. Den exakta placeringen av inspelningselektroden i EVG-inspelningsexperiment är inte väl beskriven, men dess effektiva inspelningsvolym är sannolikt inriktad på de områden som ligger nära öppningen (VNO-grop). Om det inte fanns en tidigare oobserverad tät ansamling av bipolära celler nära organets öppning är sannolikheten för att registrera en detekterbar ”EVG” från dessa celler mycket liten.

Potentiella artefakter

Alternativa förklaringar till ett kemiskt selektivt elektriskt EVG-svar inkluderar fysikalisk-kemiska artefakter, icke-neurala biologiska potentialer, såsom sekretoriska eller vasomotoriska reaktioner, och slutligen andra nervceller eller nervfibrer.

Fysikalisk-kemiska artefakter. Dessa kan lätt genereras i ett system där en bar metallelektrod används för att registrera mukosala ytpotentialer. En jämn DC-övergångspotential på grund av polarisering utvecklas vid en naken metallelektrod i kontakt med epitelets slemyta. Varje relativ rörelse, t.ex. genom trycktransienter under stimulering med en kemisk ånga, kommer att förändra motståndet mellan elektrod och slem, vilket leder till att en större eller mindre del av förbindelsepotentialen ses av registreringssystemet. Denna förändring skulle framträda som en stimulusberoende elektrisk signal. I de rapporterade EVG-inspelningarna användes emellertid en ”icke-polariserbar” silver/silverkloridelektrod (Monti-Bloch och Grosser, 1991; Monti-Bloch et al., 1998b), vilket borde generera nästan ingen sammanfogningspotential. Artefakter till följd av förändringar i kopplingen mellan elektrod och slem kan uppstå om likströmspotentialer uppstår någon annanstans i inspelningskretsen. Dessa typer av mekaniska artefakter skulle dock i allmänhet inte vara beroende av stimulansens kemiska art, medan amplituden och tidsförloppet för EVG-registreringarna är beroende av den kemikalie som används som stimulus (Monti-Bloch och Grosser, 1991). Olika potentialer skulle kunna registreras för olika stimuli om kopplingen mellan elektrod och slemhinna förändrades mellan stimuli, till exempel när experimenten justerade elektrodpositionen eller om slemhinnan torkade med tiden. Det är dock svårt att föreställa sig att dessa typer av förändringar skulle kunna ge konsekventa skillnader mellan kemikalier av en slump, särskilt om stimuli upprepas i slumpmässig ordning, vilket de borde göra för ett sådant experiment. De offentliggjorda rapporterna ger inte tillräckligt detaljerade uppgifter för att man ska kunna bedöma om detta gjordes. Kemiska artberoende elektriska artefakter kan också uppstå under två andra omständigheter: om stimuluskemikalierna adsorberas på metallelektroderna och skapar övergående ytpotentialer eller om de ledande egenskaperna hos vissa stimuli förändrar den omgivande vävnadens elektriska motstånd. Vid EOG-inspelningar kan en icke-metallisk agar/salinbro användas för att undvika det förstnämnda problemet, men dess större storlek kan ha uteslutit dess användning för EVG-inspelningar. I vilket fall som helst kan man inte förvänta sig att de mycket små mängder kemikalier som användes i de publicerade EVG-experimenten skulle ha stora effekter av detta slag. Därför verkar fysikalisk-kemiska artefakter generellt sett osannolika som förklaring till de publicerade EVG-inspelningarna.

Biologiska icke-neurala potentialer. Dessa har flera möjliga källor. Sekretoriska potentialer genereras när körtelceller utsöndrar sitt innehåll. Detta kan ske som svar på lokal irritation, på ett neuralt svar, som sedan aktiverar körteln, eller, tänkbart, genom receptormolekyler som uttrycks på själva körtelcellernas yta. Det finns många körtlar runt människans VNO och många av dem mynnar ut i VNO-lumen (Trotier et al., 2000). Sekretoriska potentialer kan bidra till den EOG som registreras från luktslemhinnan (Okano och Takagi, 1974) och kan bidra till EVG. Blodkärlens dilatation kan också generera en potential från glattmuskelverkan eller modulera en redan existerande potential på grund av förändringar i vävnadsmotståndet. Vissa kemikalier som kommer in i näsan framkallar ett immunsvar från mastceller och andra celler i slemhinnan (Suzuki et al., 1999). Andra ämnen kan utlösa metaboliska nedbrytningsprocesser (Gu et al., 1999). Endera av dessa processer kan framkalla slemsekretion eller utvidgning av lokala blodkärl, på grund av frisättning av cytokiner (extracellulära budbärarmolekyler med kort räckvidd) från de aktiverade cellerna. Stimuluskemikalier som aktiverar nociceptiva nervändar utlöser också en rad lokala reaktioner på grund av frisättning av substans P och andra cytokiner från nervändarna (Suzuki et al., 1999). Effekterna inkluderar sekretion och utvidgning av blodkärl. Nässlemhinnan tenderar att vara rik på alla dessa mekanismer.

EVG rapporteras (återigen utan experimentella detaljer) inte elimineras av aktuellt lidokain, ett lokalbedövningsmedel, eller atropin, en autonom kolinergen antagonist (Monti-Bloch et al., 1998b). Ingen av de processer som beskrivs ovan involverar nödvändigtvis nervaktionspotentialer och skulle därför inte elimineras genom att blockera nervöverföringen med lokalbedövningsmedel. Atropin skulle förväntas blockera vissa reflexsekretoriska reaktioner och viss vasodilatation, men många autonoma funktioner, inklusive vasodilatation i VNO (hamster) (Meredith och O’Connell, 1979), är inte känsliga för atropin. Potentialer som genereras av någon av dessa mekanismer måste vara ganska snabba för att vara ansvariga för de observerade EVG:erna. Detta (och EVG:s okänslighet för lokalbedövningsmedel) skulle förmodligen utesluta en reflexutsöndring eller ett vasomotoriskt svar som är beroende av överföring till CNS och tillbaka. Reflexförändringar i blodflödet som svar på näsirriterande ämnen är helt klart för långsamma (se nedan). Reflexförändringar på grund av cytokinfrisättning är fortfarande en möjlighet.

Neurala reaktioner. Irriterande kemikalier som stimulerar kemoreceptorernas nervändar i det nasala trigeminussystemet ger upphov till en neurogrampotential, som kan detekteras över stora områden av nässeptum, och som korrelerar med smärtkänslor (Kobal, 1985; Hummel et al., 1996). Potentialen reduceras kraftigt av lokalbedövningsmedel, vilket tyder på att spänningsstyrda natriumkanaler är inblandade, och (hos råttor) av capsaicin, vilket tyder på att små, troligen nociceptiva, nervändar är inblandade. Potentialen föregår tydligt förändringar i blodflödet (Thurauf et al., 1993). Det är oklart om denna potential genereras av utbredning av aktionspotentialer, av depolarisering av nervändarna eller om den är en följd av snabb lokal cytokinverkan. Huruvida en liknande potential bidrar till EVG är inte känt, även om varje bidrag från generering av aktionspotential (eller annan spänningsstyrd natriumkanalsfunktion) verkar uteslutas av EVG:s okänslighet för lokalbedövningsmedel. Det andra neurala systemet i denna del av näsan som kan tänkas vara källan till EVG är nervus terminalis. Terminalis-systemet är koncentrerat till VNO-regionen och har föreslagits vara kemosensoriskt, men har inte visats vara det (Meredith och White, 1987; Fujita et al., 1991). Det finns en relativt hög täthet av icke-myeliniserade axoner i slemhinnan under och nära människans VNO (Stensaas et al., 1991; Jahnke och Merker, 2000), varav en del skulle kunna vara de icke-myeliniserade terminalgrenarna av trigeminala nervfibrer eller terminalisfibrer, som också i allmänhet är icke-myeliniserade. Depolarisering av nervfibrer, särskilt mycket fina fibrer, genererar liten extracellulär potential. Om fibrerna var mycket täta och alla orienterade i samma riktning skulle de kunna producera en potential som kan upptäckas på slemhinnans yta. Man har rapporterat buntar med upp till 200 nervfibrer i nässlemhinnan, men dessa är inte begränsade till VNO-regionen (Cauna et al., 1969) och är troligen trigeminala ändar. Mer än ett sådant buntband kan vara nödvändigt för att generera en detekterbar potential, särskilt om fibrerna inte alla reagerade tillsammans. Den totala tätheten av dessa buntar per enhet av slemhinnan rapporterades inte av Cauna et al. och deras eventuella kemiska känslighet är helt okänd. Generellt sett verkar det osannolikt att nervfiberändar genererar en potential som EVG. Den trigeminala reaktionen på irriterande ämnen visar emellertid att ett system vars enda perifera komponenter tycks vara fria nervändar kan generera en ytpotential, även om det inte nödvändigtvis sker genom summering av enbart individuella nervpotentialer. Perifera nociceptiva nervändar som är känsliga för capsaicin, vilket den trigeminala potentialen är, är kända för att frisätta substans P, prostaglandiner och eventuellt andra cytokiner (Devor, 1991). Dessa substansers verkan på omgivande vävnader kan bidra till den observerade reaktionen. Om det skulle visa sig att EVG genereras av några av de nervändar som är synliga i slemhinnan skulle en process av det slaget också behöva beaktas för EVG-potentialen.

Sammanfattning: elektriska reaktioner

Det är uppenbart att kemiska artberoende potentialer skulle kunna genereras i närheten av VNO av icke-vomeronasala mekanismer. En del av dessa är uteslutna på grund av karaktären på EVG-svaret eller på grund av kontrollerna i de publicerade experimenten, även om vissa viktiga kontroller inte beskrivs i detalj. Trigeminala nervändar och komponenterna i immunsystemet är fördelade över hela näsan, så reaktioner från dessa system bör inte vara begränsade till området kring VNO. Körtlar är lokaliserade i näsan, inklusive i VNO (Stensaas et al., 1991; Trotier et al., 2000). Elektroneurogrampotentialer som liknar dem från trigeminussystemet skulle också kunna verka mer lokaliserade om det fanns en koncentration av nervändar i eller nära VNO. Bidrag från själva trigeminuspotentialen verkar osannolikt eftersom den har en annan känslighet för lokalbedövningsmedel och eftersom trigeminussystemet säkerligen reagerar på irriterande kemikalier över ett större område. Nervus terminalis ändar är lokaliserade till VNO, men deras kemokänslighet kan ifrågasättas. Rapporten om att lokalbedövningsmedel inte blockerar EVG tyder på att nervöverföring inte är inblandad, vilket utesluter CNS-reflexer. En lokal reaktion som förmedlas av cytokiner kan inte uteslutas. Den andra möjligheten är ett direkt svar från celler som uttrycker receptorer för de effektiva kemikalierna, vare sig det rör sig om VNO-sensoriska neuroner, trigeminala eller terminala nervändar, icke-neurala sekretoriska celler eller andra. Alla cellkomponenter som kan generera en detekterbar potential måste vara grupperade och ha en gemensam orientering för att deras individuella potentialer ska kunna summeras. VNO-sensoriska neuroner, om dessa är begränsade till de NSE-uttryckande bipolära cellerna, är osannolika kandidater på grund av sin sparsamhet, även om man tror att dessa celler är VSNs.

Betydelse av EVG-svaret

Oavsett källan är den rapporterade selektiviteten hos EVG-svaret häpnadsväckande. Det representerar information som, om den överförs till CNS, skulle kunna fylla en kommunikationsfunktion. Om EVG genereras av primära sensoriska neuroner eller afferenta nervterminaler är anslutningsvägen till CNS uppenbar och ett bidrag till kemisk kommunikation är troligt. Om EVG genereras av sekretoriska celler eller andra rent perifera celler är CNS-förbindelsen inte tydlig och ett bidrag till kemisk kommunikation mer tveksamt. I båda fallen genereras EVG förmodligen inte direkt av de bipolära celler som uttrycker NSE. Kanske är andra celler i människans VNO VSNs med lämplig känslighet och geometri, men i så fall är de ännu inte erkända.

Bäst fall: Det lokala elektriska svaret kommer från VNO-regionens kemosensoriska celler, men det är osannolikt att dessa är de alltför sparsamma bipolära cellerna. Systemiska reaktioner på stimulering som är begränsad till VNO-gruvan utgör fysiologiska bevis för en kemosensorisk funktion i denna region

Svårt fall: (Spekulativt) Det lokala svaret är en artefakt, även om det är förvånansvärt beroende av stimulansens art, kanske på grund av elektrodförflyttning mellan stimuleringarna. Alternativt kan svaret komma från icke-kemosensoriska celler utan kopplingar till hjärnan. Systemiska svar skulle kunna bero på läckage av stimuli till luktområdet.

Opinion: EVG är det bästa beviset för en selektiv kemosensorisk process i VNO-regionen. Systemiska reaktioner på begränsad stimulering av VNO-regionen är en viktig stötesten för hypotesen att det inte finns någon speciell kemosensitivitet i denna region.

Funktion: Bevis från kemisk kommunikation?

Det finns ganska tydliga bevis för kemisk kommunikation bland människor. Det mest anmärkningsvärda exemplet är en tendens till synkronisering av menstruationscykler hos kvinnor som lever tillsammans (McClintock, 1971). Stern och McClintock har nyligen härlett förekomsten av två ämnen som kan förmedla denna reaktion när extrakt av hudsekret placeras på överläppen (Stern och McClintock, 1998). Signalerna är således med största sannolikhet luftburna kemikalier. Tendensen till synkronisering beror på att cykeln antingen förkortas eller förlängs av sekret som produceras i olika faser av donatorns cykel . De ämnen som är inblandade är okända och även om effekten verkar vara kemosensorisk finns det inga bevis för att den beror på vomeronasal sensorisk input. Jacob och McClintock har också nyligen rapporterat om ett mänskligt beteendemässigt svar på lukt: förändringar i humöret som framkallas av androstadienon och 1,3,5(10)16 estratetraen-3-ol (Jacob och McClintock, 2000). Detta är ämnen som framkallar sexuellt dimorfa EVG och är besläktade med hudkemikalier som påstås vara mänskliga feromoner. Jacob och McClintock rapporterar att ett mer positivt humör bibehålls hos kvinnor i närvaro av androstadienon under omständigheter där kontrollpersoner uppvisade ett alltmer negativt humör. Svaret kan inte tillskrivas vomeronasalsystemet eftersom stimulanserna placerades på överläppen och inte begränsades till VNO. Grosser et al. rapporterar också om betydligt mindre negativt humör hos försökspersoner som exponerats för androstadienon än hos kontrollpersoner (Grosser et al., 2000). I deras experiment applicerades androstadienon direkt på VNO, vilket är ett mycket bättre fall för vomeronasal mediering. Liksom med EVG är dock svar som beror på stimulering i VNO-regionen inte nödvändigtvis medierade av VSNs.

Om något av dessa resultat är bevis för mänskliga feromoner är en annan fråga. Ingen av dem uppfyller det test för feromonkommunikation som föreslås nedan, dvs. bevis för att kommunikationen är fördelaktig (i evolutionär mening) för både sändare och mottagare. Försökspersonerna i dessa studier hade ingen medveten uppfattning om luktstimulering, vilket skulle kunna vara ett kännetecken för vomeronasal input, även om det inte är en nödvändig förutsättning för feromonkommunikation. Förslaget att vomeronasal input kan vara omedveten (Lloyd-Thomas och Keverne, 1982) kommer delvis från observationer av vomeronasalsystemets anslutningar i gnagarhjärnan. Det finns nära förbindelser med amygdala och det limbiska systemet (Halpern, 1987; Meredith, 1991), som är sätet för känslomässig, hormonell och autonom kontroll, men det finns endast indirekta förbindelser med hjärnbarken, som allmänt anses vara platsen för medvetandet. Det huvudsakliga luktsystemet har i allmänhet goda förbindelser med hjärnbarken, men har också förbindelser med amygdala. Hos hamster verkar feromonell information från huvudluktsystemet hos sexuellt erfarna djur överföras till vomeronasalbanan vid amygdala (Meredith, 1998). I detta fall tycks den olfaktoriska informationen vara en backup för ett primärt vomeronasalt kommunikationssystem. I de fall där den huvudsakliga olfaktoriska inmatningen är den enda viktiga informationen om feromoner har vi dock fortfarande ingen aning om huruvida informationen om de huvudsakliga olfaktoriska feromonerna har tillgång till hjärnbarken eller om den leds via amygdala och basala förhjärnan. En kemosensorisk kommunikation som inte involverar medvetandet, om den skulle kunna bevisas, är alltså inte diagnostisk för vomeronasal delaktighet. Ett kemosensoriskt svar i den mänskliga hjärnan utan någon medveten uppfattning om stimulering har identifierats genom fMRI med hjälp av en annan ”vomeropherin”-steroid, estra-1,3,5(10)tetraen-3-yl acetat, som är relaterad till substanser som extraherats från mänsklig hud (Sobel et al., 1999). Vomeronasal inblandning i detta svar är okänd, eftersom stimulansen inte var begränsad till organet.

Andra exempel på potentiell kemosensorisk kommunikation diskuteras av Preti och Wysocki i en omfattande översikt (Preti och Wysocki, 1999). De drar slutsatsen att kemisk kommunikation förekommer och är villiga att kalla de kemiska mediatorerna för feromoner i vissa fall. Preti och Wysockis slutsatser bygger på specifika exempel, men en liknande slutsats skulle inte vara upprörande utifrån grundläggande principer. Intraspecifik kemisk kommunikation, varav en del är vomeronasal och en del olfaktorisk, är ett vanligt inslag hos landlevande däggdjur. Högre primater har högt utvecklade visuella system och reducerade luktsystem, men använder ändå luktinformation. Det skulle vara förvånande om all olfaktorisk/kemosensorisk kommunikation försvann. Det faktum att kemisk kommunikation inte verkar vara en stark bestämningsfaktor för mänskligt beteende är inte ett bra logiskt argument för att avfärda vomeronasal funktion, vilket Keverne tycks antyda (Keverne, 1999), lika lite som det är ett argument för att avfärda olfaktorisk funktion. Sensorisk input av alla slag hos människor är ofta underordnad erfarenhetsmässiga och kulturella faktorer, såvida den inte signalerar överhängande fara. Kemisk kommunikation tycks finnas kvar trots att den till synes har en liten inverkan. Stoddart har föreslagit att det kan finnas ett evolutionärt tryck för förlust av människans vomeronasala funktion (Stoddart, 1991). Han spekulerar i att det var viktigt för männen i tidiga hominidgrupper att inte kunna upptäcka tidpunkten för ägglossning hos honorna. Oavsett dess antropologiska förtjänster är detta argument logiskt cirkulärt i samband med en utvärdering av VNO-funktionen eftersom det utgår från förutsättningen att det inte finns någon mänsklig VNO. Det förutsätter också att detektion av ”feromoner” som signalerar reproduktionstillstånd skulle vara en vomeronasal funktion.

Av de arter där viss kemisk kommunikation kan hänföras till den vomeronasala sinnesbanan finns det ett antal exempel där signalerna tycks vara icke-flyktiga och överföras genom direktkontakt mellan mottagaren och stimuluskällan (Meredith, 1983; Clancy et al., 1984). Det finns dock inget krav på att vomeronasala kemoreceptorer endast stimuleras av icke-flyktiga kemikalier. Inte heller skulle påvisandet av en icke-flyktig kemisk signal vara någon garanti för att det vomeronasala systemet är involverat.

Bästa/värsta fallen: Det finns inget att lära om vomeronasal funktion, vare sig hos människor eller andra arter, från förekomsten av kemisk kommunikation i sig eller från dess egenskaper, t.ex. inblandning av flyktiga kontra icke-flyktiga kemikalier eller informationens tillgång till medvetandet. Det finns andra sensoriska system som skulle kunna vara inblandade.

Feromoner

Vad är ett feromon och är det ett väldefinierat, vetenskapligt användbart begrepp? Termen feromon myntades för att beskriva ett kemiskt ämne som överför ett budskap om en insekts fysiologiska eller beteendemässiga tillstånd till medlemmar av den egna arten, vilket resulterar i ”en specifik reaktion, till exempel ett bestämt beteende eller en utvecklingsprocess” (Karlson och Luscher, 1959). Det är tydligt i den ursprungliga beskrivningen och i en senare mer omfattande genomgång av exempel (Karlson och Butenandt, 1959) att detta skulle vara riktig kommunikation, till nytta för avsändaren och därmed också för mottagaren. Karlson och Luscher konstaterar: organismen … skapar för sig själv ett kommunikationsmedel …”. (Karlson och Luscher, 1959). Vi kan vara säkra på att författarna inte menade att den enskilda organismen skapade denna förmåga, utan att den etablerades och upprätthölls genom naturligt urval. Detta skulle kräva att kommunikationen bidrog till evolutionär ”fitness” för både sändare och mottagare. Om detta krav på ömsesidig nytta ingår som en uttrycklig del av definitionen (Rutowski, 1981; Meredith, 1983) blir tillämpningen av termen mer begränsad men mer vetenskapligt användbar. Många exempel på ”en specifik reaktion” på biologiska kemikalier utesluts då från kategorin ”feromonkommunikation”. Bland dessa icke-feromonreaktioner finns intraspecifik predation och kemiskt försvar, där det finns en tydlig fördel antingen bara för mottagaren eller bara för avsändaren. Interspecifik kommunikation kan vara till ömsesidig nytta, till exempel när kemosensorisk information om försvarskemikalier gynnar mottagaren genom att möjliggöra undvikande. Icke desto mindre verkar det finnas en viss fördel för vår kommunikation att godtyckligt begränsa termen feromon till intraspecifik kommunikation.

Följande Karlson och Luschers förslag att svaren kan vara beteendemässiga eller utvecklingsmässiga har senare författare klassificerat feromonkommunikation i två typer: priming feromoner och frigörande eller signalerande feromoner.

Primande feromoner ger upphov till en förändring av tillståndet hos mottagaren, vanligen en förändring av hormonutsöndringen som förbereder djuret för ett senare svar. Som exempel kan nämnas den accelererande puberteten hos omogna honmöss som gör att de blir reproduktiva i närvaro av kemiska signaler från mogna hanar (Vandenberg, 1983). I det här fallet är den ömsesidiga nyttan tydlig, och det går att argumentera för många andra feromonala kommunikationer hos möss. Den ömsesidiga dämpningen av östrus hos honor i grupp (Lee-Boot-effekten) (van der Lee och Boot, 1955) sparar den energi som normalt läggs på cykling när det inte finns någon möjlighet till dräktighet. En dämpning av östrus sker också hos fastande honor där energibesparing är viktigt (Wade och Schneider, 1992). I närvaro av stimulans från en hane återgår honorna i grupp till att cykla i brunst (”Whitten-effekten”) (Whitten, 1959), vilket är en tydlig ömsesidig fördelaktig reaktion. Reproduktionsundertryckning hos underordnade honor, vilket kan förekomma hos vissa primatarter (Barrett et al., 1993), kan också innebära ett bevarande av den metaboliska ansträngningen tills mer gynnsamma omständigheter uppstår. I fall där de underordnade och dominerande honorna är genetiskt besläktade kan det finnas en viss ökning av inkluderande fitness (inkluderande fitness tar hänsyn till en individs bidrag till den reproduktiva framgången för besläktade individer som bär på några av samma gener).

Den andra klassen av feromoner, frigörande feromoner, ansågs ursprungligen frigöra ett stereotypt beteendemönster som inte behövde någon ytterligare information för att fullbordas. Detta koncept verkade olämpligt för däggdjur, där reaktionerna ofta ändras av erfarenhet eller andra tillfälligheter, och beteendemässiga reaktioner sägs nu utlösas av ”signalerande” feromoner (Bronson, 1971, 1976; Albone, 1984).

Preti och Wysocki undersökte rapporter om mänsklig feromonkommunikation. De drog slutsatsen att det finns bevis för priming feromoner hos människor, inklusive data om menstruationscykelförskjutningar (även om de senare inte tydligt uppfyller det kriterium för ömsesidig nytta som föreslås här) (Preti och Wysocki, 1999). De fann inga solida bevis för signalerande feromoner, men de påpekar att däggdjurs, och i synnerhet människors, beteende påverkas av många faktorer. Man bör inte förvänta sig ett omedelbart oföränderligt svar på ett stimulus. Signalerande feromoner kan således förmedla information som ändrar en individs sannolikhet att reagera utan att nödvändigtvis framkalla ett omedelbart observerbart svar. Kanske behöver vi inte göra någon kategorisk åtskillnad mellan priming- och signalkommunikation: båda är i huvudsak informativa. Om vi koncentrerar oss på feromonkommunikation snarare än feromonkemikalier undviker vi dessutom definitionsproblem i samband med kemikalier som har olika betydelse i olika sammanhang eller för olika individer, t.ex. mognad kontra omognad eller hane kontra hona. Det faktum att samma kemikalier kan användas av olika arter, oavsett om de används i olika kombinationer eller under olika omständigheter, är inte heller något problem.

Det kan hävdas (Beauchamp et al., 1976) att det inte finns något behov av en särskild term för ömsesidigt fördelaktig kemisk kommunikation, men som Karlson och Luscher (Karlson och Luscher, 1959) framhåller, verkar en viss distinktion mellan kommunikation och en tillfällig användning av kemosensorisk information vara en användbar distinktion. Termen feromon kommer inte att försvinna så länge den behåller allmänhetens fascination. Dess användning för en klass av kemikalier som kommunicerar information verkar rimlig, men definitionen är viktig om termen ska vara användbar i den vetenskapliga diskursen. En alltför rigid definition kan göra dess tillämplighet i verkliga situationer så begränsad att den blir oanvändbar. Vi vet att även arketypiska insektsferomoner inte är unika kemikalier som används av enskilda arter, vilket antas i vissa definitioner . På samma sätt kan en alltför bred definition nedvärdera begreppet och göra det oanvändbart.

Kärnan i begreppet är att en viss kemikalie eller ett visst kemiskt komplex av kemikalier kommunicerar betydelse och därför måste identifieras. Icke-specialistiska funktioner hos däggdjurs luktsystem kan innebära en enkel association mellan ett komplex av kemikalier och en extern situation, vilket gör det möjligt att senare känna igen liknande situationer. Vissa kemikalier kan förknippas med vissa objekt, men det är kanske inte nödvändigt att identifiera kemikalierna, utan associationerna kan omfördelas. Denna mekanism är mindre lämplig för kommunikation där meddelandena har särskilda betydelser. Förprogrammerad betydelse kan tilldelas lukter i andra sammanhang, särskilt hos ryggradslösa djur, där individer kan vara anpassade till att hitta och konsumera värdväxter med hjälp av specialiserade receptorer (Rostelien et al., 2000). Dessa är inte feromonkommunikation eftersom de inte är ömsesidigt fördelaktiga och inte intraspecifika. Luktkommunikation mellan blommor och pollinerande insekter är ömsesidigt fördelaktig, men jag skulle inte beteckna den som feromonell eftersom den förekommer över artgränserna, även om dess evolutionära mekanismer kan likna dem som upprätthåller intraspecifik ömsesidigt fördelaktig kommunikation.

Kriteriet om ömsesidig fördel för feromonkommunikation utesluter inte inlärda reaktioner, särskilt inte av typen inprägling, där en betydelse tilldelas under vissa speciella omständigheter. Det innebär dock att betydelsen inte är oändligt omfördelbar; att den inte bara är en association även om det finns fall där godtyckliga dofter kan ersätta förprogrammerade stimuli. Exempelvis kan nyfödda kaniner som utsätts för en kommersiell parfym i samband med sin första utfodring använda lukten som information för att framkalla det sökbeteende efter bröstvårtan som normalt framkallas av moderns bröstvårtsferomon (Hudson, 1985). I detta fall är kemikalien inte ett feromon, även om en reaktion som normalt framkallas av feromonisk kommunikation har kopplats till den genom konditionering. Svaret på det naturliga feromonet kräver ingen konditionering. Däggdjursnervsystemets plasticitet när det gäller tilldelningen av rutiner för input/output sträcker sig till normalt stereotypa relationer som dessa reaktioner eller ögonblinkningen, som normalt framkallas av en luftpuff men som kan konditioneras till en ton.

Kriteriet om ömsesidig nytta för feromoner utesluter inte heller känslomässiga (stämnings) förändringar som en giltig reaktion, även om dessa inte omedelbart påverkar det uppenbara beteendet. Vi vet att humöret hos människor kan påverka framtida beteende (ett tecken på informationsöverföring) och att tillförlitliga snedvridningar i beteendet kan få evolutionära konsekvenser. Å andra sidan är en förändring av humöret vid exponering för en kemikalie som härrör från människor (Grosser et al., 2000; Jacob och McClintock, 2000) inte tillräcklig för att definiera ett feromon. Det finns många biologiska kemikalier som kan förväntas framkalla beteende- och humörförändringar. En del av dessa reaktioner, t.ex. undvikande av och äckel inför fekal- och kroppslukt, kan vara kulturellt betingade. En viss fördel för mottagaren när det gäller att undvika parasitöverföring kan vara förknippad med undvikande av fekaliska lukter, men en liknande fördel med avseende på allmänna kroppslukter är mindre trolig, och en fördel för avsändaren i båda fallen verkar tveksam om inget bestämt budskap överförs.

Det är inte alltid lätt att identifiera ömsesidig fördel i ett givet fall, men kriteriet ger en begreppslig ram för att förstå upprättandet av en kemisk kommunikation. Om det inte finns någon kommunikation verkar det inte finnas någon anledning att använda en särskild term. Om en ömsesidig fördel inte verkar rimlig är kommunikationen misstänkt.

Oavsett definitionen av feromon finns det inga bevis för att feromoner nödvändigtvis upptäcks av VNO. Flera färska exempel på djur med välutvecklade VNO:er klargör detta. De nyfödda kaninernas reaktion på moderns bröstvårta (Hudson och Distel, 1986), som nämns ovan, och den stående reaktionen hos en mottaglig grishona på hanens feromon (Dorries et al., 1997) är båda beroende av det huvudsakliga olfaktoriska systemet. Tackornas erkännande av nyfödda lamm tycks också vara beroende av det huvudsakliga luktsystemet (Levy et al., 1995), även om ett vomeronasalt bidrag också har rapporterats (Booth och Katz, 2000). Även om ett autentiskt feromonrespons skulle dokumenteras hos människor skulle det alltså inte vara ett bevis för ett funktionellt VNO.

För övrigt verkar ett av de främsta exemplen på huvudaluktande feromoner, bröstvårtssökbeteende hos kaniner, inte vara inlärt, även om samma reaktionsmönster kan konditioneras för godtyckliga dofter. En tacka lär sig att känna igen sitt lamm under de första timmarna efter födseln. Kännedomen av en partners feromonsignatur i dräktighetsblocket eller ”Bruce-effekten” hos möss tycks också vara inlärd, men detta är en vomeronasal process. I båda dessa fall kan det mycket väl vara så att inlärningen är en inprägling av en viss kombination av en begränsad uppsättning signaler. Trots detta kan vi inte använda den förprogrammerade, inlärda karaktären hos ett svar på en kemisk signal som diagnos för vomeronasal inblandning.

Bästa fallet: Förekomsten av en funktionell VNO hos människor skulle inte uteslutas vare sig av förekomsten eller frånvaron av feromonkommunikation hos människor eller, om den finns, av någon av dess egenskaper, t.ex. inlärda kontra inlärda svar.

Svårt fall: Vi kan inte utesluta att det finns en funktionell VNO hos människor: Vomeronasal funktion är inte nödvändig för att förklara någon aspekt av kemisk kommunikation hos människor, inte heller är den nödvändig för feromonkommunikation.

Opinion: Termen ”feromon” är användbar om den definieras i samband med ömsesidigt fördelaktig feromonisk kommunikation. Kemisk kommunikation förekommer hos människor. Huruvida den är feromonisk i denna bemärkelse återstår att fastställa. Förekomsten eller frånvaron av feromoner och feromonell kommunikation är oberoende av förekomsten och/eller funktionaliteten hos en mänsklig VNO.

Sammanfattning: Bevis för mänsklig vomeronasal funktion

Bästa fall: VNO är en liten men inte obetydlig bidragande faktor till mänsklig kommunikation. Mer arbete av oberoende grupper behövs för att bekräfta de rapporterade elektriska och hormonella reaktionerna. Uttrycket av en receptorgen av vomeronasal-typ hos människor ger upphov till möjligheten att sådana gener kan ligga till grund för kemokänslighet i vomeronasalregionen.

Sämsta fallet: VNO saknas eller, om den finns, är den inte kemosensitiv och inte heller nödvändigtvis funktionell i kommunikationen. Bevisen för kemosensitivitet är dåligt dokumenterade och har inte alla varit föremål för effektiv expertgranskning. Bevisen för en kommunikationsfunktion kan vara artefaktuella.

Opinion: EVG utgör bevis för ett selektivt och känsligt svar på kemikalier som härrör från människor och som finns i VNO-regionen. Systemiska autonoma reaktioner och känslomässiga förändringar som framkallas av stimulering i denna region tyder på en viss kemokänslighet, även om det anatomiska substratet är svårt att påvisa och verkar osannolikt att vara konventionella VSNs. Om vi inte hade positiva bevis från EVG, autonoma och psykologiska reaktioner, skulle en rimlig vetenskaplig bedömning tilldela det huvudsakliga olfaktoriska systemet rollen att detektera kemikalier som härrör från människor och som kan vara inblandade i kemisk kommunikation. Att ignorera bevisen för vomeronasal funktion för att de flesta av dem kommer med kommersiellt bagage är dock inte ett rationellt vetenskapligt svar i avsaknad av bevis för fel, partiskhet eller bedrägeri. Det krävs en oberoende undersökning för att testa resultaten och antagandena i de ursprungliga rapporterna, med lämpliga kontroller och en fullständig beskrivning av de experimentella detaljerna. Detta kan inte göras inom ramen för denna eller någon annan tidskrift. Det kräver laboratorietid.

Författaren tackar Chemical Senses redaktör Robyn Hudson för att hon föreslog ämnet och kollegor som är för många för att nämnas för att de har stimulerat diskussioner om detta ämne. Dessutom tackar jag två anonymiserade Chemical Senses-recensenter för hjälpsamma förslag till förbättring av manuskriptet. Detta arbete stöddes av ett bidrag från NIDCD (DC-00906).