Hypertensiv nefropati: ett stort hinder för precisionsnefrologi

Det finns en stor variation i andelen RRT-patienter som diagnostiseras som hypertensiv nefropati

En annan aspekt som ifrågasätter om hypertensiv nefropati diagnostiseras på samma sätt av olika nefrologer är den stora variationen i diagnosen av hypertensiv nefropati bland patienter som påbörjar RRT i olika länder (figur 3). Det fanns en nästan 7-faldig skillnad i bidraget av hypertensiv nefropati till RRT i olika europeiska länder och stora skillnader finns även mellan olika regioner (>4-faldigt) i samma land. Däremot var skillnaden för en nefropati med bättre etablerade diagnostiska kriterier, t.ex. glomerulonefrit, <3-faldig mellan europeiska länder eller regioner. Vissa överraskande uppgifter framkommer för populationer med liknande miljömässig, kulturell och genetisk bakgrund. Till exempel var det procentuella bidraget från hypertensiv nefropati till RRT mer än dubbelt så stort i en belgisk region som i en annan, och detta var också fallet för två av de mest befolkade spanska regionerna (Madrid och Katalonien). Dessa uppgifter tyder tydligt på att olika grupper av patienter i olika länder eller regioner diagnostiseras med hypertensiv nefropati.

Den nuvarande uppfattningen om hypertensiv nefroskleros är föråldrad

Om det finns epidemiologiska belägg för att det inte finns en koppling mellan belastningen av hypertoni och förekomsten av RRT på grund av hypertoni, skulle detta kunna förklaras av de kriterier som används för att diagnostisera hypertensiv nefropati? Som framgår ovan är diagnosen hypertensiv nefropati fortfarande en uteslutningsdiagnos, och dessutom är de diagnostiska kriterierna ospecifika och har blivit föråldrade sedan publiceringen av konsensuskriterierna för att diagnostisera CKD av Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) (figur 4). De diagnostiska kriterierna i vissa populära läroböcker, t.ex. UpToDate, bör därför ses med KDIGO:s prisma från 2000-talet, och genom detta prisma är de inte lika meningsfulla som de kan ha varit på 1900-talet. I UpToDate står det att diagnosen hypertensiv nefropati baseras på karakteristiska kliniska drag, uteslutande av andra njursjukdomar och slutligen på njurbiopsin.

De karakteristiska kliniska dragen är dock helt ospecifika och kan förekomma i alla former av CKD: lång historia av hypertoni, vänsterkammarhypertrofi, små njurar, relativt normalt urinsediment (tillägget av termen ”relativt” öppnar dörren för att diagnostisera Alports syndrom som hypertensiv nefropati) och långsamt progressiv njurinsufficiens med gradvis ökande proteinuri som vanligen inte är nefrotisk (tecken på fokal segmentell glomeruloskleros sekundärt till förlust av njurmassa). En viktig potentiell egenskap (hypertoni föregår antingen proteinuri eller njurinsufficiens) är ett föråldrat begrepp. Både proteinuri och njurinsufficiens är sena händelser. Det faktum att hypertoni föregår både proteinuri och njurinsufficiens utesluter inte att CKD enligt KDIGO-kriterierna föregår hypertoni. Även om CKD inte formellt erkänns som CKD förrän eGFR sjunker till <60 mL/min/1,73 m2 finns det bevis (t.ex. urinproteomik eller avbildning för vissa etiologier) för att CKD-processen startar långt innan >50 % av den funktionella njurmassan går förlorad, då eGFR sjunker till <60 mL/min/1,73 m2 och CKD formellt diagnostiseras. Detta är den så kallade blinda fläcken i CKD-processen .

Det finns dessutom ingen väldefinierad panel av diagnostiska förfaranden som gör det möjligt att utesluta andra orsaker. Bland dessa är genetiska orsaker till CKD sannolikt elefanten i rummet, vilket diskuteras nedan. Hur skulle man diagnostisera en nefropati som redan finns hos det nyfödda barnet, som leder till hypertoni vid ~30 års ålder och som leder till RRT vid ~60 års ålder om det inte fanns någon njurbilddiagnostik? Vi skulle säkert diagnostisera patienter med polycystisk njursjukdom som hypertensiv nefropati. När det gäller många genetiska njursjukdomar finns det ingen bilddiagnostik som gör det möjligt att diagnostisera CKD innan hypertoni utvecklas. I vilket fall som helst tyder vissa av de diagnostiska kriterierna för hypertensiv nefropati (långvarig hypertoni och små njurar) på att när diagnosen hypertensiv nefropati ställs är njursjukdomen så långt framskriden att det inte längre är möjligt att diagnostisera orsaken.

Till sist, i motsats till vad som sägs i vissa populära läroböcker, t.ex. UpToDate, kan diagnosen hypertensiv nefropati inte bekräftas genom njurbiopsi, eftersom det inte finns några specifika egenskaper . Njurbiopsiens värde ligger i att utesluta vissa nefropatier, inte i att ge positiva bevis för hypertensiv nefropati. De kännetecken som beskrivs som karakteristiska för hypertensiv nefropati kan således hittas i vilken långvarig CKD som helst, oavsett etiologi: intimal förtjockning och luminal förträngning av de stora och små njurartärerna och de glomerulära arteriolerna, medial hypertrofi och fibroblastisk intimal förtjockning, avlagring av hyalinliknande material i arteriolväggarna, fokal global eller segmentell skleros, glomerulär förstoring, interstitiell fibros och atrofi, enligt förteckningen i UpToDate .

HYPERTONIASSOCIERAD NJURSJUKDOM: PERHAPS NO MORE

Detta är titeln på en redaktionell kommentar som publicerades 2008 och som kunde ha varit epitetet för hypertensiv nefropati . Även om skälet till att hävda slutet för begreppet hypertoniassocierad njursjukdom var delvis fel (den höga förekomsten av CKD hos afroamerikaner hade kopplats till MYH9-varianter, men även om MYH9-varianter kan orsaka njursjukdom är de inte orsaken till den ökade risken för CKD hos afroamerikaner ), pekade det i rätt riktning: Två år senare, 2010, pekades den höga förekomsten av CKD (och hypertensiv CKD) hos afroamerikaner ut som en följd av riskvarianter i apolipoprotein 1 (APOL1) . Riskvarianter för APOL1 ligger bakom den höga risken för afroamerikaner att drabbas av humant immunbristvirus-associerad nefropati och andra nefropatier . Vår tolkning är att APOL1-nefropati är en distinkt familjär njursjukdom med varierande penetrans vars svårighetsgrad kan påverkas av miljöfaktorer och så småningom kan man utveckla terapi som är inriktad på den molekylära defekten. Vi håller därför inte med om påståenden som att ”identifiering av varianter i APOL1-genen sannolikt kommer att ge ett känsligt och specifikt diagnostiskt verktyg (för hypertensiv nefropati) hos svarta patienter”. Enligt vår åsikt bör förekomsten av sådana APOL1-varianter i själva verket förhindra diagnosen hypertensiv nefropati eftersom en alternativ orsak till njursjukdomen har hittats.

GENETIC KIDNEY DISEASE (genetisk njursjukdom): ELEFANTEN I RUMMET

Nyliga framsteg inom genetiken har identifierat en högre än förväntad prevalens av sjukdomar som Alports syndrom, autosomalt dominant tubulointerstitiell sjukdom (ADTKD) och till och med nefronofytos bland vuxna patienter med CKD eller på RRT . Hypertensiv nefropati var en preexisterande diagnos som hittades i genetiska sjukdomar som senare diagnostiserades som sådana genom exomsekvensering, inklusive autosomalt Alports syndrom (5-10 % av dessa patienter diagnostiserades med hypertensiv nefropati), ADTKD (25 % av dessa patienter) och andra genetiska sjukdomar . Autosomalt dominant Alport syndrom anses nu vara lika vanligt som autosomalt dominant polycystisk njursjukdom. Den senare är en diagnos som är svår att missa och som står för 5-10 % av patienterna med RRT. ADTKD-patienter kommer att behöva RRT i åldrarna 30-70 år, och hypertoni förekom hos >60 % och proteinuri hos upp till 25 % vid diagnosen . Även nephronoftos, som vanligtvis betraktas som en orsak till njursjukdom i slutskedet (ESRD) hos barn eller unga personer, kan vara vanligare än förväntat. Homozygota NPHP1-deletioner kan stå för 0,5 % av dialyspatienterna och leda till ESRD i åldrarna 18-61 år: 90 % av patienterna var odiagnostiserade före genetiska studier och hade en rad olika diagnoser som inkluderade hypertensiv nefropati . Om en enda genetisk variant i en enda gen av de minst 20 gener som kan orsaka den obskyra, ”sällsynta” orsaken till CKD nefronoftos kan redan stå för 0,5 % av patienterna med RRT, hur stor är då potentialen för alla olika genetiska varianter av de >625 nefropatiassocierade generna?

Dessa uppgifter visar tydligt att innan man ställer diagnosen ”hypertensiv nefroskleros” bör man utföra en grundlig genetisk undersökning för att utesluta genetiska nefropatier. Med grundlig menas att den bör sträcka sig längre än till nästa generations sekvensering (NGS), eftersom NGS inte kan diagnostisera vissa vanliga MUC1-varianter som orsakar ADTKD. I en serie där MUC1-genvarianter specifikt bedömdes var de den vanligaste orsaken till ADTKD . En omfattande uteslutning av andra nefropatier bör därför omfatta både NGS och sökning efter specifika genetiska varianter som är kända för att vara relativt vanliga och som missas av NGS. Först när genetiska nefropatier har uteslutits kan diagnosen hypertensiv nefropati övervägas. Även om vi håller med om att en sådan omfattande diagnostisk utredning kan ligga utanför den rutinmässiga nefrologins möjligheter och intresse, finns det redan en term för fall där orsaken inte hittas efter en begränsad etiologisk utredning: njursjukdom av okänd orsak. Detta skulle vara den korrekta termen i avsaknad av en omfattande diagnostisk utredning, aldrig hypertensiv nefropati.

DAGNOSEN AV HYPERTENSIV NEPHROPATHI SOM EN REMORA FÖR NEPHROLOGINS FORTSÄTTNING

Det finns objektiva skäl att tro att hypertensiv nefropati är överdiagnostiserad. Detta är en viktig fråga som går långt utöver valet av terapi för en annan orsak till progressiv CKD. Det hävdas ofta att med tanke på bristen på terapeutiska alternativ inom nefrologin kommer en diagnos av hypertensiv nefropati inte att förändra det terapeutiska tillvägagångssättet i någon större utsträckning; när immunmedierad glomerulonefrit rimligen har uteslutits på kliniska grunder består terapin i princip av optimerad blockad av renin-angiotensinsystemet för de flesta nefropatier. Det faktum att de flesta nefropatier får en etikett (t.ex. hypertensiv nefropati) hindrar dock sannolikt forskningsinsatser för att utveckla verktyg som gör det möjligt att diagnostisera nefropatier som för närvarande saknar en etiologisk diagnos. Om det inte finns några verktyg för att diagnostisera en sjukdom kommer det inte att göras några framsteg när det gäller att förstå patogenesen eller att utveckla behandlingar. Om det inte finns någon diagnos av Alports syndrom kan patienterna till exempel inte tas med i pågående kliniska prövningar av Alports syndrom. Om man inte tar till sig komplexiteten i den etiologiska diagnosen av CKD kommer nefrologin alltså att missa precisionsmedicinens revolution.

KONKLUSION

Hypertensiv nefropati förblir en uteslutningsdiagnos som i praktiken innebär CKD av okänd orsak hos en hypertensiv patient. Det är dags att göra sig av med termen eller definiera strikta diagnostiska kriterier som gör det möjligt att ställa diagnos i tidiga stadier av sjukdomen. En korrekt kausalitetsbedömning och etiologibaserad terapi är nyckeln till framsteg inom nefrologin, och det bör inte längre accepteras att ”hypertensiv nefropati” tjänar till att dölja en otillräcklig diagnostisk utredning. En diagnos av nefropati av okänd orsak skulle vara mer ärlig och användbar för nefrologin. I detta avseende bör den etiologiska utredningen för att utesluta andra nefropatier på 2000-talet omfatta en genetisk panel för familjär njursjukdom samt en specifik bedömning av genetiska varianter som MUC1 som inte kan diagnostiseras med hjälp av NGS. Även om en grundlig etiologisk diagnostisk utredning är kostsam och för närvarande inte är möjlig för alla patienter i en rutinmässig klinisk miljö, och den kommer inte heller att ha någon större inverkan på terapin för de flesta patienter, behövs det pilotförsök som ifrågasätter den utbredda användningen av termen hypertensiv nefropati som en synonym för en otillräcklig diagnostisk utredning. Vi bör ta bort den stigmatisering som en diagnos av CKD av okänd orsak innebär. CKD av okänd orsak bör betraktas som en exakt beskrivning av den diagnostiska statusen när alla diagnostiska tester inte har använts. Framsteg inom nefrologin kräver en detaljerad förståelse av orsakerna till njursjukdom och exakta diagnostiska kriterier som gör det möjligt för oss att utforska patogena mekanismer som kan vara specifika för olika nefropatier: det är det första nödvändiga steget för precisionsnefrologi.

FINANsiering

Källor för stöd är FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 och PERSTIGAN AC18/00071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.

INTRESSEKONFLIKTFÖRKLARING

Ingen intressekonflikt.