KONKLUSIONER
Detta är den största epidemiologiska studien hittills som har bedömt insulinkänslighet direkt och relaterat den till insulinnivåer vid fasta och efter belastning, traditionella kardiovaskulära riskfaktorer och kranskärlssjukdom. Våra resultat av ett samband mellan låg insulinkänslighet och CAD, i stort sett oberoende av effekterna av större kardiovaskulära riskfaktorer, överensstämmer med tidigare studier som använt fasteinsulinnivåer som markör för insulinkänslighet (6-13). Till skillnad från vissa av dessa tidigare studier (8,9,30) var sambandet mellan Si och CAD högt signifikant och oberoende av effekterna av lipider, högt blodtryck och cigarettrökning. Dessa resultat stämmer också överens med det tidigare rapporterade (17-19) sambandet mellan låg Si och halspulsåderns väggtjocklek, som är ett index för ateroskleros. En jämförelse av intima-media-tjockleken i de inre halspulsådern hos IRAS CAD-fallpersoner och kontrollpersoner (fig. 2) bekräftade att de mest insulinresistenta CAD-fallpersonerna hade den mest omfattande aterosklerosen i halspulsådern. Låg insulinkänslighet är således förknippad med både subklinisk karotisaterskleros och klinisk CAD.
Sambandet mellan Si och karotisväggens tjocklek (17) eller CAD (aktuell rapport) var oberoende av och mycket starkare än sambanden med faste- eller 2-h-insulinnivåer. Det exakta bidraget från den föreslagna aterogena effekten av insulin (13) till sambandet mellan insulinresistens och CAD är svårt att kvantifiera i denna tvärsnittsanalys, men verkar vara relativt litet (tabell 2, modell 1a mot 1d). Detta stämmer överens med de varierande och generellt sett svaga sambanden mellan insulinnivåer och CAD som rapporterats tidigare (30). Å andra sidan bekräftar våra data att högt blodtryck (31), dyslipidemi (32) och diabetes (som verkar genom hyperglykemi eller andra riskfaktorer ) förmedlar en betydande del av sambandet mellan låg Si och CAD.
Den här studien är den första som mäter insulinkänsligheten direkt i en stor population av personer med normal, nedsatt eller diabetisk glukostolerans. Medan det är svårare att mäta Si än fastande insulinemi är tolkningen av Si (insulinets effektivitet på glukoskinetiken) lättare än den av fastande insulinnivåer. Fastande insulinnivåer ökar med insulinresistens, men i varierande grad begränsas de av bukspottkörtelns förmåga att utsöndra insulin och modifieras av den omgivande glykemin och insulinclearance. Därför är fastande insulinemi en mindre användbar markör för insulinkänslighet hos personer med diabetes, nedsatt insulinsekretion (t.ex. en stor del av personer med IGT ), vissa former av hyperinsulinemi (t.ex. insulinom) och störningar i insulinclearance (t.ex. cirros). Den stora fördelen med IRAS-protokollet var möjligheten att mäta insulinkänsligheten hos personer med diabetes som har en två- till fyrfaldigt ökad risk för CAD (12,35). De har vanligtvis uteslutits från tidigare studier (6-11), men diabetes drabbar i USA 6-14 % av personerna i åldern 30-64 år och 18-32 % av personerna över 64 år (36).
Trots fördelarna med den minimala modellanalysen vid bedömningen av insulinkänslighet resulterade metoden i en ”noll Si”-uppskattning hos ∼16 % av IRAS-deltagarna (hos 2 % av dem med normal, 13 % av dem med försämrad och 36 % av dem med diabetisk glukostolerans). ”Noll insulinkänslighet” är ett svårt begrepp att acceptera; vi har dock visat att IRAS-deltagare med Si = 0 hade fler drag av det metabola syndromet än andra insulinresistenta IRAS-deltagare med Si >0 (37). Fenomenet har nyligen förklarats (38) som en artefakt av ett antagande om glukosfördelning med ett enda fack som ligger till grund för den minimala modellens uppskattning av Si, som inte inkluderar insulinets verkan på den hepatiska glukosmetabolismen. En mer exakt tvåkomponentsmodellering är inte lämplig för fältstudier på grund av komplexiteten och användningen av en radiomärkt spårämne. Om Si tillåts anta till synes negativa värden kan man dock delvis korrigera avvikelsen och förbättra korrelationen med det mått på insulinkänslighet som härrör från euglykemisk clamp (39). När vi räknade om Si och tillät negativa värden var rangordningen av Si-värdena praktiskt taget oförändrad. ORs för CAD per kvintil av sådana beräknade Si-värden (data visas inte) såg nästan identiska ut som de som visas i fig. 1, som beräknades med traditionella Si-värden. Detta kunde förväntas eftersom Si-skattningar från tvåkammarmodellen korrelerar perfekt med Si-skattningar från enkammarmodellen (38). Medan minimimodellen systematiskt underskattade insulinkänsligheten, jämfört med euglykemisk clamp eller en tvåkammarmodell, gav den därför ett pålitligt, kostnadseffektivt och minimalt invasivt sätt att mäta insulinkänsligheten i en stor frilevande population.
Denna studie har flera begränsningar. För det första bedömdes sambandet mellan Si, insulinnivåer och CAD tvärsnittligt, och den föreslagna rollen av låg insulinkänslighet som en av orsakerna till CAD måste bekräftas i longitudinella studier. IRAS-kohorten följs prospektivt med viktiga slutpunkter för kardiovaskulära sjukdomar som fastställs genom årliga intervjuer med deltagarna och en kommittégranskning av medicinska journaler med rapporterade dödliga och icke-dödliga händelser. En tioårsuppföljning av studiekohorten kommer att slutföras 2005.
För det andra är IRAS-kohorten inte strikt befolkningsbaserad. Studiedeltagarna hämtades från två befintliga befolkningsbaserade epidemiologiska studier och från två hälsovårdsorganisationspopulationer; individer med IGT och diabetes överutnyttjades dock enligt planeringen. Å andra sidan har man genom krävande protokoll och specifika uteslutningskriterier tagit bort personer med svåraste diabetes eller kronisk sjukdom från studiepopulationen. Mindre än förväntad ateroskleros i halspulsådern bland de mest insulinresistenta IRAS-deltagarna som rapporterats tidigare (17) och lägre än förväntad CAD-prevalens som konstaterades i den aktuella studien i den gruppen kan bero på en ”överlevnadsbias”. Detta skulle kunna inträffa om personer med den svåraste CAD har avlidit, valt att inte delta eller uteslutits. Denna potentiella selektionsbias skulle tendera att underskatta det verkliga sambandet mellan Si och CAD.
För det tredje inkluderade studiepopulationen spansktalande och icke-spansktalande vita samt afroamerikaner, men relativt få slutpunkter i var och en av dessa undergrupper begränsade vår förmåga att upptäcka eventuella etniska skillnader i sambandet mellan låg Si och CAD. Det fanns inga tydliga interaktioner mellan Si och etnicitet (P > 0,4, data visas inte), och de aktuella analyserna var justerade för, men inte stratifierade efter etnicitet.
För det fjärde kan det ha förekommit en viss felklassificering av CAD-status med hjälp av studiens kriterier. Endast 91 deltagare med de allvarligaste kliniska eller EKG-manifestationerna av CAD klassificerades som ”fallpersoner”, medan uppenbarligen många fler hade någon grad av CAD men klassificerades som ”kontrollpersoner”. Mer exakta förfaranden för att dokumentera CAD, t.ex. koronarangiografi eller elektronstråle-tomografi för kranskärlsförkalkning, var för invasiva eller dyra för denna stora studie. Vår definition av CAD underskattade sannolikt de verkliga sambanden mellan CAD och riskfaktorer, inklusive Si. Nyligen fann man i en studie av endast 13 fallpersoner med arteriografiskt dokumenterad CAD och 10 kontrollpersoner (3) en signifikant skillnad i deras insulinkänslighet, vilket stämmer överens med den som rapporterats här.
Femte gången är den minimala modellmätningen av insulinkänslighet tekniskt svår i klinisk praxis. I sökandet efter en enklare lösning ersatte vi Si med HOMA-mätningen (Homeostasis Model Assessment) av insulinkänsligheten som kan härledas från FSIGT (39). I ingen av modellerna, med undantag för den enklaste modellen 1a, var HOMA associerat med CAD. Även om HOMA-skattningen av insulinkänsligheten är lättare att få fram än Si, verkar den inte vara tillräckligt exakt för studier av IRAS-storlek.
För det sista uppvisar Si- och insulinnivåerna en betydande variabilitet, delvis relaterad till precisionen i mätningarna och delvis på grund av akuta förändringar från dag till dag och dagtid (40). Interklasskorrelationen för Si mätt två gånger inom en vecka hos 58 IRAS-deltagare var 0,67 jämfört med 0,76 för fastande insulin. Det är således osannolikt att vi mätte Si med större precision än fasteinsulinnivåerna och att detta skulle kunna förklara det starkare sambandet av CAD med Si än med fasteinsulin. Vi bekräftade detta genom att använda genomsnittet av två mätningar av fastande insulin (på dagen för det orala glukostoleranstestet och på FSIGT-dagen) i stället för en enda mätning i de alternativa modellerna 1, 2 och 5. Även om några av OR:erna för fastande insulin ökade något, ändrades OR:erna för Si och de tillhörande P-värdena praktiskt taget inte. Vi uppskattade inte reproducerbarheten av 2-h-insulinnivåerna i IRAS, men de kan variera med >30 % hos normala försökspersoner som studeras med 48 timmars mellanrum (41), vilket är jämförbart med reproducerbarheten av Si och fasteinsulin. Därför är det osannolikt att olika mätprecision av Si- och insulinnivåer förklarar det uppenbara oberoendet och den större styrkan i sambandet mellan Si och CAD jämfört med sambandet mellan insulinnivåer och CAD.
I medelålders kvinnor och män som är representativa för de tre största etniska grupperna i USA och som inkluderar individer med normal, nedsatt och diabetisk glukostolerans fann vi att CAD var tvärsnittsassocierat med låg insulinkänslighet. Detta samband var oberoende av och starkare än sambandet mellan CAD och insulinnivåer vid fasta eller efter belastning. Dyslipidemi, högt blodtryck, diabetes, fetma och fettcentrering förklarade en del av sambandet mellan låg insulinkänslighet och CAD.