CLINICAL INTERVENTION WITH CHROMIUM
米国糖尿病協会の最新の勧告では、「現時点では、糖尿病の人へのクロム補給による利益は決定的ではない」（49）と述べています。
文献のレビュー
文献のレビューでは、クロム補給と炭水化物代謝を評価するパラメータ（21,30-32,50-60）を評価する多数の矛盾する研究を発見しました（表1）。 有効性にかなりの差があることが報告され、糖尿病状態でのクロムの日常的な使用に関して、医療従事者を本質的に混乱させた。 これらの先行研究（12）は、多くがオープンラベルであったため、実質的なバイアスが発生し、解釈が困難である。 さらに、グルコース代謝を評価するためのゴールドスタンダード技術の欠如、異なる用量と製剤の使用、不均一な研究集団などの懸念がある。 具体的には、先行研究の限界は以下のように分類できる。
研究デザイン
クロムを使用することを選択した患者が非使用者と異なる可能性を考えると、対照群の使用は、クロムの効果を評価する際に最も重要である。 したがって、無作為化介入のみがインスリン作用に対するクロムの全体的な効果を確実に立証できる。なぜなら、このデザインは、既知または未知にかかわらず、クロム補給と糖質代謝の関連と評価を混乱させるかもしれないバイアスを制御するものだからである。 残念ながら、クロム補給を評価した報告研究の多くはオープンラベル研究であった（表1）。
被験者選択
いくつかの研究では、クロムの効果の評価において1型と2型糖尿病患者を一緒にグループ化したので、研究対象の臨床特性は非常に多様であった（表1）。 実際、2型糖尿病の被験者のみが報告された研究においても、被験者は様々な治療法（例えば、食事療法、スルホニル尿素、メトホルミン、インスリン）を受けており、血糖コントロールのレベルも異なる状態で評価されています（32,50,55,58,60)。 グルコース毒性による二次的な高血糖がインスリン作用の減衰に寄与することはよく知られており（61）、インスリン作用を変える薬の効果もよく研究されている（62,63）。
用量、処方、試験期間
評価したサプリメントの期間（1日から8カ月まで）と使用量（毎日100から3000μgまで）は以前の研究では非常に多様であった。 特に200μg以下の塩化クロムを評価した研究では、2型糖尿病患者において臨床的な反応を引き出すことができませんでした（表1）。 Uusitupaら（52）は、CrCl塩の200μgで正の効果を示した。しかし、その研究の残りの変数は、クロムの補充によって変化しないように見えた。 より一貫した臨床的反応は、2ヶ月以上の期間、クロム>200μg/日を毎日補充した場合に観察される（表1）。 さらに、他の形態のクロム、特にCrPは、ヒトと動物の両方の研究において、塩化クロムよりも生物学的利用能が高く、臨床的に有効であるようである。 CrPの用量効果に関するエビデンスは、中国の2型糖尿病患者を対象とした研究によって得られた（45）。 短期（2ヶ月）および長期（4ヶ月）の有効性が、様々な用量のCrP（200または1,000μg）を用いて、空腹時および2時間グルコースとインスリン値の減少、HbA1c濃度の長期減少によって証明された。 中国での1,000μg投与の有効性は、メタボリックシンドロームの患者を対象とした研究でも再現された(64)。 妊娠糖尿病の女性30人にプラセボまたは4または8μg – kg-1 – day-1のCrPを投与した研究（57）では、8週間後にクロムを摂取した2つのグループは、グルコースとインスリンレベルが有意に低下していました。 最後に、別の研究者（58）は、コルチコステロイド治療を受けた被験者はクロムの損失が加速され、ステロイドによる糖尿病が600μg/日のCrP補給で逆転したことを観察しています。
クロムの状態の評価
先に報告した多くの研究では、ベースラインのクロム血濃度の役割や補給による変化（あった場合）を記録しませんでした。 さらに、レジメンの遵守を測定するための客観的なマーカーは評価されなかった。
反応を評価する技術
しかし、以前の研究の主な制限は、炭水化物代謝を評価するために使用される高度な代謝技術の欠如であると思われる。 多くの研究では、空腹時の血中濃度のみで反応を評価するか、ブドウ糖負荷試験または混合食試験を用いていた(表1)。 これらの検査は臨床試験で頻繁に用いられているが、インスリン作用を正確に評価するのに必要な感度を得ることはできない。 我々の文献検索では、インスリン作用の評価のゴールドスタンダードである高インスリン血中濃度-血糖値クランプを用いて、インスリン感受性に対するクロム補給の効果を評価した研究は見つかっていない。 1つの研究（65）では、血中クロムとインスリンの関係を評価するためにのみ、ユグリセミッククランプを使用し、被験者への補給は行わなかった。 別の研究（21）では、高血糖クランプで被験者を評価し、グルコース利用の有意な増加が観察され、クロム補給後のグルコースに対するβ細胞感受性の増加と関連することが実証された。 インスリン作用を評価するためのより高度な技術を評価した他の3つの研究のうち、1つはCefaluら（64）とは対照的に、最小モデル技術を用いたインスリン感受性の改善を示さなかった（56）。 別の研究（59）は、インスリン耐性試験およびホメオスタシスモデル評価法を用いて、2型糖尿病患者において有益な効果を示した。
糖尿病を有する個人
1型および2型糖尿病
中国人の2型糖尿病患者にCrPを投与すると、HbA1c、空腹時血糖（FPG）、2時間糖（すなわち。 2時間後のグルコースレベル）、空腹時および2時間後のインスリンが有意に改善された（45）。 他の研究者は、2型糖尿病患者78人を対象とした16週間の無作為二重盲検クロスオーバー試験で、耐糖能、血清脂質、抗糖尿病薬の投与量に対するビール酵母（23.3μgクロム/日）および塩化クロム（200μgクロム/日）の効果を検討した（23,66）。 どちらのタイプのクロム補充も、平均FPG、2時間グルコース、フルクトサミンに有意な減少をもたらした。 また、クロムの投与により、抗糖尿病薬の必要量もわずかに減少し、この減少は、グリベンクラミドで統計的に有意であった。 別のグループは、2型糖尿病患者188人を対象に、クロムを多く含む菊芋製品である姜湯（8g t.i.d.) のグルコースおよびインスリン代謝に対する効果を評価した(67)。 2ヶ月後、僵尸は空腹時および食後の血糖値とHbA1cを低下させたが、血漿インスリンには相応の変化がなかった。 糖尿病患者43人を対象に、塩化クロム、GTFとしてクロムを含むビール酵母、GTFを含まないビール酵母エキス、プラセボを16ヶ月間、二重盲検無作為クロスオーバー試験（32）で、グルコースとインスリン代謝に対するクロムのプラス効果も証明された。 FPGおよび標準食またはトルブタミドに対するグルコース応答は、いずれの処理によっても有意な変化は認められなかったが、ケトーシス耐性患者では、GTFを含むビール酵母の処理後に食後のインスリンが有意に増加した。 さらなる研究の結果、クロムの補給は、糖尿病患者のグルコースとインスリンの代謝に著しい正の効果をもたらすことが示された。 ある研究（68）は、10日間のCrPによる治療（200μg/日）が、1型または2型糖尿病患者のインスリン感受性を著しく高め、またこれらの患者においてインスリンおよび/または経口抗糖尿病薬の投与量の減少を可能にしたことを報告した。
大規模な長期研究では、2型糖尿病患者833人にCrP（500μg/日）を10ヶ月投与したところ、FPGと食後血糖値の両方がベースラインに対して有意に改善し（図3）、疲労、口渇、頻尿などの糖尿病症状の発生率が減少しました（60）。 あるグループ（69）は、動脈硬化性疾患を持つ42～83歳の患者76人（うち25人は2型糖尿病）において、血清グルコースレベルに対するクロム補給（250μg/日を7～16カ月）のプラセボに対する有意な効果を報告しなかった。 これらの結果は、別の小規模試験（70）の結果と一致している。この試験では、2型糖尿病患者30人を対象に、血糖値またはHbA1cのいずれに対しても、クロム補給（200μg/日を2カ月間）対プラセボに有意な効果がないことが示されている。 同様に、別の研究では、10人の2型糖尿病患者に200μg/日のクロムを6週間補給しても、耐糖能、空腹時および2時間血清インスリンの改善においてプラセボと有意差はなかったと報告されている。 しかし、1時間血清インスリンはクロム補給でプラセボより有意に低かった(52)。
これら3つの研究でクロム補給の有意な効果がなかったのは、上述したように治療に使われた比較的低いクロム用量と特定の製剤に関係しているかもしれない。 Abrahamら（69）は250μg/day CrCl3で患者を治療し、LeeとReasner（70）は200μg/day CrPを投与し、Uusitupaら（52）は200μg/day CrCl3で彼らの試験で患者を治療した。 このように、インスリンまたはグルコース代謝に対するクロムの有意なプラス効果を記録できなかった3つの研究のうち2つは、吸収の悪い無機製剤を使用し、3番目は非常に低い用量のCrPを投与した。 これらの事実は、糖尿病の有無にかかわらず、個人における代謝効果を評価した研究の結果を評価する際には、クロムの製剤および用量を慎重に考慮しなければならないという点を強調するものであった。 この条件を持つ30人の女性に4または8μg/kg CrPまたはプラセボを投与したプラセボ対照試験（57）では、8週間のクロム補給がプラセボに対してグルコース、インスリン、C-ペプチドの空腹時レベルを有意に低下させたことを示した。
ステロイド誘発糖尿病
Ravina 他（58）はクロムの投与が副腎皮質ホルモンによる糖尿病をも逆転することを示した。 彼らはステロイド誘発糖尿病の患者3人に600μg/dayのCrPを投与し、空腹時血糖値が250から150mg/dlに低下したと報告しています。 4596>
まとめ
上記の試験結果は、1型、2型、妊娠性、またはステロイド誘発性糖尿病患者におけるクロム補給、特にCrPの形態は、グルコースとインスリン代謝の両方を改善できるという見方を支持しています。 いくつかの試験でクロムの補給が有効でなかった理由は明らかではないが、これらの試験はすべて比較的低いクロムの用量（≦250μg/日）を使用し、異なる形態のクロムを使用し、糖尿病患者と非糖尿病患者の両方で研究集団を構成していたことに注目する価値がある。
メタボリックシンドローム
糖尿病患者の多くは、さらに代謝異常があり、それらをまとめてメタボリックシンドロームと呼ばれています。 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel IIIでは、ウエスト周囲径>102cm（男性）、>88cm（女性）、血清トリグリセライド値≧150mg/dl、HDLコレステロール<40mg/dl（男性）、<50mg/dl（女性）、血圧のうち3項目以上ある場合を、メタボリック症候群として定義されている。 インスリン抵抗性はメタボリックシンドロームの中核的な特徴であり、耐糖能異常がない場合でも、心血管疾患（CVD）リスクの上昇と関連している(72)。 Cefaluら（64）は、理想体重の>125%で糖尿病の家族歴を持つ29人の被験者において、耐糖能、インスリン感受性、体脂肪に対するCrP（1000μg/日）またはプラセボの8ヶ月間の治療の効果を評価した。 研究の結果、CrPの補給はプラセボに対して有意にインスリン感受性を改善したが（図4）、グルコース効果、体重、腹部脂肪、BMIには有意な影響を与えなかった。 これらの研究者は、体重やBMIの変化なしにCrPがインスリン感受性に正の効果を示したことは、筋肉のインスリン作用に対するクロムの直接的な効果を示している可能性が示唆された。 対照的に、別の研究（30）では、耐糖能異常と中等度肥満（ベースラインのBMIが30kg/m2以上）の高齢者26人のグループにCr3+リッチ酵母（160μg/日）を6ヶ月間投与しても、プラセボに対してグルコースまたはインスリン代謝に大きな変化がないことが報告されている。
糖尿病のない個人
利用可能なデータは、クロム補給が糖尿病のない個人のグルコースとインスリン代謝にせいぜい限られた効果を持つことを示唆している。 19人の非肥満の高齢者を対象とした小規模な研究（56）では、1,000μg/dayのCrPまたはプラセボを8週間投与しても、インスリン感受性に対する積極的な治療の有意な効果は示されなかった。 別のチーム（73）は、ウェイトトレーニングとウォーキングプログラムに参加している44人の中等度肥満の中年女性に400μg/日のクロムを12週間投与したが、FPG、血清インスリン、血漿グルカゴン、血清Cペプチドに対してプラセボに対して有意な効果がなかったと報告している。 26人の若いボランティアにおいて、クロムの補給（ニコチン酸クロムとして220μg/日のクロムを補給）も、空腹時グルコースおよび免疫反応性インスリンに対して、プラセボに対して有意な効果を示さなかった。 しかし、クロムの投与は、ベースライン濃度が>35pmol/lの被験者において、免疫反応性インスリンレベルを有意に減少させた(31)。 一方、24人の高齢者（8人は糖尿病）を対象に、9g/日のCr3+に富んだビール酵母またはCr3+に乏しいトルラ酵母を8週間投与した別の試験（74）の結果では、Cr3+に富んだサプリメントは、耐糖能を著しく改善しインスリン出力を減少させたことが示されている。 が高く、現在、成人の2分の1以上が体重過多または肥満である。 肥満は、2型糖尿病、高血圧、CVDの発症リスクを著しく高める(75)。 いくつかの研究では、糖尿病の有無にかかわらず、体重および組成に対するクロム補給の効果を評価しています。
クロム補給は、糖尿病患者の体重および組成に対してさまざまな効果があります（26-30,45,56,73,76,77）。 糖尿病患者の1つの研究では、体重またはBMIのいずれにも有意な効果を示さなかったが(45)、耐糖能異常の高齢被験者における別の研究では、BMIの有意な減少が示された(30)。 糖尿病のない個人を対象とした8つの二重盲検プラセボ対照試験のうち、クロムの補給は3つの大きな研究で体重と脂肪の減少を示した（26-29,56,73,76,77）。
これらの結果は概して、クロムの補給は糖尿病の個人において体重または組成にせいぜいわずかな効果をもたらし、おそらく健康なボランティアにおいてより一貫したプラスの効果があるという見方を支持している。 しかし、この質問に対処する研究のほとんどは、被験者の数が少なく、比較的短期間であったことに留意しなければならない。
血清脂質プロファイルに対するクロム補給の効果
グルコースおよびインスリン代謝に対するクロム補給の効果を評価した研究の多くは、血清脂質に対するそのような治療の効果も評価した。 糖尿病または耐糖能異常の患者および健常者の研究で得られた結果は、血清脂質プロファイルの1つまたは複数のコンポーネントに対するクロム補給のさまざまな効果を示している（22、25、30-32、45、52、56、64、66-70、73、74、78-81）（表2）。
組織クロムレベルと疾病状態の関係
冠動脈性心疾患のリスク
2つの疫学研究で、男性の足の爪のクロムレベル（微量元素の長期摂取を最も反映できる指標）と冠動脈性心疾患のリスクの関係を評価しています。 Health Professionals’ Follow-up Study（HPFS）は、1987年に慢性疾患のない、足の爪のサンプルを提供した米国の男性医療従事者33,737人を含むプロスペクティブな研究である。 7年間の追跡の結果、367人の心筋梗塞（MI）が確認された。 各症例に対して2名の対照被験者がマッチングされた。 研究の結果、足の爪のCr3+が最も高い五分位にある男性では、MIのリスクが有意に減少することが示された。 しかし、この関係はBMI≧25kg/m2の被験者でのみ有意であった（37）。
HPFSで実施された2番目の研究では（38）、平均足爪クロム（マイクログラム/グラム）は、健康対照被験者（n = 361）で0.71、糖尿病被験者（n = 688）で0.61、CVD有病の糖尿病男性（n = 198、トレンドに対するP = 0.003）で0.52となった。 横断的解析では、潜在的な交絡因子を調整した後、糖尿病患者と健常対照者を比較すると、極端な四分位間のオッズ比（OR）は0.74（95％CI 0.49-1.11、傾向はP = 0.18）であった。 CVDの有病者である糖尿病男性と健常対照者の比較でも同様に、ORは0.45（95％CI 0.24-0.84、傾向についてはP = 0.003）であった。 CVDを発症した糖尿病男性と健康な人を比較したネステッドケースコントロール分析でも同様の結果が得られた。 これらの知見は、十分なクロムが糖尿病とCVDの両方の予防に重要であることを示唆している。
HPFSの結果は、欧州8カ国とイスラエルで行われた、足の爪のクロム濃度の低さがMIのリスク上昇と有意に関連するかどうかを調べるための、incident、集団ベース、ケースコントロール研究「抗酸化物質、心筋梗塞、乳がんに関する欧州共同体多施設研究（EURAMIC）」と一致したものである。 本研究には、684人の症例対象者（入院後24時間以内にMIの初診を受けた男性）と724人の対照対象者（人口統計学的特徴が類似しているがMIを発症していない男性）が含まれている。 爪クロムの平均値は、症例被験者で1.10mg/kgであったのに対し、対照被験者では1.30mg/kgであった。 追加解析の結果、クロム五分位値1-5におけるMIの調整済みORは、それぞれ1.00、0.82、0.68、0.60、0.59であった(82)。 したがって、EURAMICの結果は、男性における足の爪のクロム濃度とMIリスクとの間に明らかな逆相関があることを示すものである。 この関係は、年齢、BMI、HDLコレステロール、糖尿病、高血圧の既往、喫煙を調整しても有意に保たれた
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