多くのメラノーマの治療は、大きな手術ではなく、免疫チェックポイント阻害剤から始まるようになりました。 Credit: Anne Weston, Francis Crick Institute
Jedd Wolchok氏がメラノーマの分野で仕事を始めた20年前は、進行した病気の患者の平均寿命は6、7カ月でした。
今では彼の待機室には3、4年目の経過観察のために戻ってきた人々であふれ、新しく診断を受けた人々と生存についての話をし、わずか10年前にはほとんどなかった希望を与えているのです。
「このことが、人間に与える影響を感じさせてくれます」と、ニューヨークのメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターで、がん免疫療法のためのパーカー研究所の所長であり腫瘍学者であるウォルショック氏は言います（がん研究の成果については、Nature Indexで5位にランクインしています）。 チェックポイント阻害剤は、がん免疫療法（がん細胞に対する免疫反応を刺激する治療法）の一種である。 チェックポイント阻害剤は、がん免疫療法の最初の形態ではありませんが、今のところ、特にメラノーマにおいて最も成功している薬剤の一つです。 また、肺がんや尿路がんにも大きな影響を与えています。 「メラノーマはチェックポイント阻害剤に最も反応しやすいタイプの癌です」と、ロンドンのロイヤル・マースデン病院の腫瘍学者であるJames Larkin氏は言う。 しかし、その理由は誰もわからない。 チェックポイント阻害剤によく反応する患者もいれば、まったく反応しない患者もいます。
チェックポイント阻害剤は、腫瘍細胞がそれを排除すべき細胞性免疫反応をハイジャックし、回避することを防ぐことで機能します。 その発見は、1990年代後半、日米の2つの研究グループが、細胞表面の受容体とタンパク質間の一連の相互作用を明らかにし、免疫T細胞の死滅につながったことから始まりました。 PD-1（プログラム細胞死タンパク質1）と呼ばれる受容体を細胞表面に持っています。 この受容体が作用すると、T細胞が破裂するきっかけとなります。これは、免疫システムが過剰に反応しないように進化した多くのチェックポイントの1つです。
その受容体に作用するタンパク質がPD-L1（PDリガンド1）です。 多くのヒトのがんもPD-L1を産生することが判明し、腫瘍がチェックポイントをハイジャックし、T細胞死受容体に関与してそれらに対する反応を停止させるために使用している因子です。
科学者は、この腫瘍が乗っ取ったチェックポイントを阻害すると腫瘍に対する免疫反応を解き放てることを明らかにしたのです。 デジタルサイエンス社が提供する相互連携研究情報システムDimensions（https://www.dimensions.ai）
A sense of possibility
最初のチェックポイント阻害剤イピリムマブは、転移したメラノーマや外科的治療ができない場合の治療として2011年3月に米国食品医薬品局によって承認されています。 新しい治療法として試行されていたメラノーマワクチンと比較して、生存率が大幅に改善されました。 この薬は5人に1人の患者にしか効かなかったが、その効果は劇的であったとラーキン氏は言う。 「イピリムマブに続いて、2014年9月にペムブロリズマブ、そのわずか3カ月後にニボルマブが発売されたのです」
。 これらはすべて、そして新しいチェックポイント阻害剤も、現在広く使われていますが、患者さんにとって、特に公的医療保険制度がない国々では高価なものとなっています。 5533>
チェックポイント阻害剤治療でこれまで最も素晴らしい結果が得られたのは、イピリムマブとニボルマブなど、2種類のチェックポイント阻害剤を併用した試験でした。 Larkin氏とWolchok氏は、2013年7月に開始されたCheckMate 067試験に参加し、未治療の進行メラノーマ患者945人を対象にイピリムマブ単独とニボルマブ単独、およびイピリムマブとニボルマブの併用投与を比較しました」
Larkin氏は「盲検試験だったので、患者がどの治療を受けているかはわかりませんでした」と述べています。 “そして、症状があったり、かなり具合が悪かったりする一部の患者が、本当に、本当に早く改善したことは本当に印象的でした。”
この組み合わせは非常に成功し、2019年末にNew England Journal of Medicineに掲載された論文では、5年後に52%の患者が生存しており、ニボルマブ単独の患者の44%およびイピリムマブ単独の患者の26%と比較しています (J. Larkin et al. N.Engl. J.Med. 381, 1535-1546; 2019). 臨床試験でよくあるように、チェックポイント阻害剤はまず、最も重症の患者さん、つまり手術で治療できないがんや既存の治療法にもかかわらず転移した患者さんで試されました。 しかし、新しい試験のたびに前例のない生存率が示されるようになると、これらの薬剤は病気の初期、つまり転移する前にも使用されるべきかという疑問が生じるようになる」
出典。 Dimensions, an interlinked research information system provided by Digital Science (https://www.dimensions.ai)
Grant McArthur, a medical oncologist and the molecular oncology laboratory head at the Peter MacCallum Cancer Centre in Melbourne, Australia says checkpoint inhibitors have brought a paradigm shift in the management of melanoma. 「以前であれば、相当な罹患率を伴う大規模で複雑な外科手術を受けたであろう患者が、今では免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けるようになっています」と彼は言う。 「免疫療法が手術に取って代わるという考えは、初めて受け入れられました」
良いニュースばかりではありません。 チェックポイント阻害剤には、重篤な副作用の可能性があり、その多くは、腸、肺、心臓、皮膚、その他の臓器における炎症に関連する、過剰な免疫反応の結果として生じます。 また、進行した病気の患者さんの約半数は、チェックポイント阻害剤にそれほど顕著に、あるいはまったく反応しません。
中には、治療を受けない場合よりも長く生存したり、病気が進行するまでの期間が長くなる人もいます。 しかし、CheckMate 067試験では、チェックポイント阻害剤を併用した治療にもかかわらず、48％の患者さんが5年以内に死亡していることがわかりました。 なぜ誰もこれを説明できないのか、不満の声が聞こえてきます。 この分野の研究は活発で、何が決定的な要因になるのか、早くから示唆されている。 その1つの手がかりは、チェックポイント阻害剤から最も恩恵を受けると思われる人々が、治療開始時にすでに免疫系が抵抗していることだと、Wolchok氏は言う。
「その最も良い証拠は病理学的研究から得られており、すでにT細胞がある腫瘍は反応が見られるということが示されています」と彼は言う。 「チェックポイント阻害剤が一般的に行っていることは、既存の免疫反応をより効果的にすることです」
また、ミスマッチ修復欠損症と呼ばれる特定の遺伝子状態に起因するがん患者は、がんの種類にかかわらず、チェックポイント阻害剤に実際によく反応するかもしれないという証拠があります
Into the unknown
反応率の良さと関連していると思われるもう一つの特徴は、腫瘍の変異負荷と呼ばれるもので、個人のがんのゲノムに存在する遺伝子変異の数です。 タバコの煙にさらされると肺がんによく見られる突然変異が起こるように、紫外線にさらされると皮膚がんによく見られる一連の突然変異が起こります。 しかし、日光にあまり当たらない部位で成長する皮膚がんは、変異の負荷が低く、チェックポイント阻害剤が効きにくいようです。
「仮説では、多くの変異を持つがんは、多くの異常な外観のタンパク質を持ち、それが元となる正常細胞とは異なる外観をしています」とWolchok氏は言います。 「チェックポイント阻害剤に反応する人々の生存率を考えると、メラノーマの治療について話し始める時期が来ているのでしょうか。 腫瘍学者はこの言葉を警戒しており、メラノーマではそれ自体が新しい概念である長期生存について話すことを好んでいます。
「20年前には6～9カ月の生存期間だった病気がなくなり、長期生存者であることが判明したら、それはどのように見えるでしょうか」。 とLarkinは問いかけます。 「転移性固形腫瘍の治療は、これまで私たちが直面したことのないものです」
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