バーバラ・マクリントックという名前にピンとこない読者は、おそらくほとんどいないでしょう。 ノーベル賞受賞者は誰でも広く認知されるものですが、彼女の場合、自分の研究を認めてもらうために直面した苦難の戦いが、それをさらに大きくしました。 細胞遺伝学者である彼女は、トウモロコシをモデル系として研究し、すべての遺伝子がゲノムの決まった位置に固定されているわけではない、という結論に達した。 ジャンピング遺伝子」、つまり、ある染色体位置から別の染色体位置へと移動できるDNA要素をコードする遺伝子が存在するという彼女の結論は、一般的な不信感を招いたといえば、控えめに言ってもそうでしょう。 時間とデータの重みが彼女の正しさを証明し、1983年に81歳でノーベル生理学・医学賞を受賞したことは、優れた科学であると同時に、彼女の忍耐力の証しでもありました。
彼女が発見したDNAの特徴は、トランスポゾンと呼ばれるものである。 構造的には、ある種のウイルス（レトロウイルス）に似た特徴をいくつか持っており、宿主細胞の機械を利用して半自主的に自己複製することができるという点で、ある意味ウイルスに近いと考えることができます。 しかし、真のウイルスとは異なり、トランスポゾンは細胞から出ることはなく、子孫は単に新しいゲノムの場所に移動してそこに住み着くだけである。 トランスポゾンは、いわゆる「利己的な遺伝子」の最も単純な例であり、遺伝的要素は単に自己複製をしようとするものであるという仮説である。 トランスポゾンの多くは、他の遺伝子と協調して複製を行う生物を作り出すことを「選択」しているが、トランスポゾンは純粋に自分自身のためにこれを行い、より大きな全体の生産的構成要素としてよりも、宿主細胞への寄生としてそれを行うのである。 トランスポゾンは、トウモロコシに限らず、人間を含むほとんどの生物に存在するという事実と、細胞内における「すべての遺伝子を自分のものにする」という不正なライフスタイルが、私たちの興味を引いているのです。
しかしながら、今日の我々の関心は、SINE、特に Alu 要素として知られているもの（実際には、ひとつのファミリー）であり、この要素に焦点を当てます。 Aluエレメントは、制限酵素部位（Alu I）にちなんで名づけられたもので、LINE-1よりはるかに短く、約280塩基対の長さしかありません。 これは、Aluエレメントが、転写開始シグナル以上のコーディング能力を持たず、自律的でないことを意味する。 実際、Aluエレメントは、その複製に細胞因子とLINE-1の第2タンパク質産物の両方を必要とし、ある意味で宿主細胞にもLINE-1エレメントにも寄生しているようなものである。 この寄生虫の寄生虫というアプローチは、Alu要素がヒトゲノムの約11パーセントを占める（細胞あたり約200万コピー）ことから、明らかにさらに効果的な利己的遺伝子戦略であるといえる。 特に、Alu エレメントが運ぶ転写およびその他の遺伝的シグナルを通じて、基本的な遺伝子発現レベル、イントロンスプライシングとポリアデニル化、および RNA 編集など、近接した宿主遺伝子発現の多くの側面に影響を与える可能性があります。 細胞全体に対する進化的な圧力は、一般に、特定のAluエレメントの影響に対応し、それを補い、場合によっては、その影響から利益を得るために、宿主ゲノムの適応をもたらすであろう。 しかし、このような宿主の適応には時間がかかり、新規のAlu遺伝子転座事象が発生し、基本的にランダムな遺伝子座に突然の遺伝子変化（新しいAluコピーが挿入される）が起こると、臨床病態が発生する可能性がある。
これに関して知っておくべきことは、転写（RNA）主導の複製プロセスであるため、複製はエラーを起こしやすいということです。 DNAポリメラーゼの多くは校正機能と呼ばれるものを備えており、新生鋳型コピーに加えられた各ヌクレオチドが、一過性の互変異性に基づく一致ではなく、真の相補的一致を確認するために再調査されるのですが、RNAポリメラーゼは生物学的には速度と処理能力のために最適化されているのです。 成長中の転写産物にヌクレオチドが付加されると、ポリメラーゼは次の塩基へと殺到する。 DNA や RNA を構成するすべての塩基の一部は、教科書で見るような形とは異なり、水素や二重結合の転位が短い互変異性体の形で存在できますし、実際に存在するので、RNA 転写物は DNA テンプレートからのミスコピー率は低いものの、重要なものになる傾向があります。 それは、私たちは活動中の遺伝子から転写物を何度も作っており、平均して問題がないからです。 大丈夫であろうとなかろうと、それらは分解され、必要に応じて新しい転写産物に置き換えられるまでの短い寿命があります。 したがって、mRNAの稀な散発的エラーは、重要な意味を持たないと思われます。
しかし、この完全ではないDNAのRNAコピーを、長期的な増殖のために再びDNAに逆転写すると、その遺伝的変化を長期的に固定化することになるのです。 この結果、私たちの遺伝子の中にあるAluエレメントのうち、実際に複製して新しいコピーを挿入する能力を持つものはごく一部に過ぎない。 全部で、新規のAlu挿入は1個程度と推定される。 このような挿入現象は潜在的に問題があるからです。
ヒトゲノムの約1パーセントまたはそれ以上が宿主タンパク質（約21,000の遺伝子）をコードしていることを思い出してください。 もし、ゲノムを切断し、無関係のDNAを無造作に詰め込めば、そのうちの約1パーセントが遺伝子に挿入され、その結果、遺伝子が不活性化されることは当然である。 Aluエレメントは転写シグナルや他の制御要素を運ぶ可能性があるため、単に近くにあるだけのものの遺伝子発現に望ましくない影響を及ぼすことも十分あり得る。 いずれの場合も、遺伝子または遺伝子の制御異常となり、ほぼ確実に有害な結果をもたらします。
余談ですが、あるモデル生物では、表現形質に関連する遺伝子を同定するために、まさにこのプロセスが用いられています。 簡単に言うと、その生物に内在するトランスポゾンの活性化を促し、目的の表現型に変化した子孫の生物について、その表現型に関連する遺伝子の中や近くに新しいトランスポゾンの挿入部位があるかもしれないと想定し、調べるというものです。 トランスポゾンタギングと呼ばれる。
挿入不活性化を引き起こす新規のレトロトランスポジション事象のほかに、Alu要素の総数が多いことそれ自体が他の遺伝的問題を引き起こすことがある。 具体的には、配列の類似した局所的な島は、各Alu要素の周囲の染色体の状況が同じでない場合、不均等な相同組換え事象のポイントとなり得るのである。 このような現象は、染色体外でも（非相同染色体セグメントの交換につながる）、染色体内でも（2つのAlu要素が同極性か逆極性かによって、領域の欠失や重複につながる傾向がある）起こりうるものである。
実例
さて、ヒトには実際に移動性遺伝要素があり、それが活性化して自分自身の新しいコピーを挿入することがあり、それが細胞に悪い影響を与えることがあるという理論を取り上げましたが、実際の例についてはどうでしょうか。 実際のところ、Aluの新規挿入に起因する問題を抱えた人々が臨床の場に現れることはあるのでしょうか？ もちろんです。19991年の時点で、新規Alu挿入は出生児の約200人に1人の割合で検出され、既知の遺伝性疾患の0.1パーセントに関与していると推定されています。 文献からの特別な報告には、血友病の自然発生2-4、Apert症候群5、1型神経線維腫症6、視神経萎縮症7などがあります。
治療の観点から、挿入型または組み換え型のそれぞれの Alu 誘発突然変異は独特であり、治療（もしあれば）は、可能であれば影響を受けた経路への直接的な生化学的介入、またはおそらく他の生来の遺伝病で想定されている遺伝子工学ツールに関連する必要があると思われる。 したがって、臨床医にとっては、一般的な治療や予防が可能な疾患というよりも、むしろ好奇心の対象であるに過ぎませんが、新しい遺伝子の提示の根底には、無視できない頻度の疾患があると考えられます。
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