PDを防ぐための一つの方法は、PCRシステムの物理化学的最適化、すなわちプライマー、塩化マグネシウム、ヌクレオチドの濃度、イオン強度、反応温度を変えることである。 この方法は、PCRにおける標的配列の増幅効率も決定する物理化学的特性によって、やや制限される。 したがって、PDsの形成を抑えることは、PCRの効率も下げることになりかねない。 この限界を克服するために、他の方法はプライマーの設計、異なるPCR酵素系や試薬の使用など、PDの形成のみを減らすことを目的としている。
Primer-design softwareEdit
Primer-design softwareではDNA二次構造の形成やプライマーの自己またはプライマー対内でのアニーリングの可能性についてチェックするアルゴリズムが使われている。 プライマーの自己相補性とGC含量、プライマーの融解温度の類似性、DNA標的配列にステムループなどの二次構造がないことなどが、ソフトウェアに考慮される物理的パラメータである。
Hot-start PCREdit
プライマーは互いに相補性が低く設計されているので、反応混合物の調整時など低温、例えば室温でのみアニール（図のステップI）することがある。 PCRに用いられるDNAポリメラーゼは70℃付近で最も活性が高いが、それ以下の温度でもある程度の重合活性を持っており、互いにアニーリングした後のプライマーからDNA合成が行われることがある。 反応が実用温度（60〜70 ℃）に達するまでPDの生成を防ぐ方法がいくつか開発されており、DNAポリメラーゼの初期阻害や、反応混合物が高温に達するまで反応成分を物理的に分離して反応させる方法などが挙げられる。 これらの方法はホットスタートPCRと呼ばれる。
ワックス：この方法では、酵素は、反応が高温に達すると溶けるワックスによって反応混合物から空間的に分離される。
マグネシウムの緩やかな放出。 DNAポリメラーゼは活性にマグネシウムイオンを必要とするので、マグネシウムは化合物に結合して反応から化学的に分離され、高温になってから溶液中に放出される
阻害剤の非共有結合：この方法ではペプチド、抗体またはアプタマーが低温で酵素に非共有結合し、その活性を阻害する。 95℃で1〜5分インキュベートすると阻害剤が遊離し、反応が始まる。
Cold-sensitive Taq polymerase：低温でほとんど活性がない修飾DNAポリメラーゼ。
Chemical modification：この方法では低分子をDNAポリメラーゼの活性部位のアミノ酸の側鎖と共有結合させている。 反応混合物を95℃で10-15分間インキュベートすることにより、小分子は酵素から遊離する。 5687>
プライマーの構造改変編集
PD形成を防止または低減するもう一つのアプローチは、それ自身または互いのアニーリングが伸長を引き起こさないようにプライマーを改変することである。
HANDS (Homo-Tag Assisted Non-Dimer System): プライマーの 3′ 端と相補的な塩基尾がプライマーの 5′ 端に追加される。 5’末端が近いため、プライマーの3’末端とアニーリングする。
Chimeric primers：プライマー中のDNA塩基の一部がRNA塩基に置換され、キメラ配列が作られる。 キメラ配列と別のキメラ配列との融解温度は、キメラ配列とDNAとの融解温度より低くなる。 5687>
ブロック切断型プライマー：RNase H-dependent PCR (rhPCR)として知られる方法は、耐熱性のRNase HIIを利用して、PCRプライマーからブロッキング基を高温で除去するものである。 このRNase HIIは低温ではほとんど活性を示さないため、ブロッキングの除去は高温でのみ行われる。 5687>
Preventing signal acquisition from primer dimersEdit
上記の方法はPD形成を減らすように設計されているが、別のアプローチは定量PCRにおいてPDから生じるシグナルを最小化することを目的としている。 この方法は、PDの生成が少なく、産物蓄積に対する阻害効果が小さい限り有効である。
Four steps PCR：SYBRグリーンIなどの非特異的色素を使用する場合に用いる。 この方法では、シグナルは標的配列の融解温度以下、PDの融解温度以上で取得される。
シークエンス特異的プローブ。 TaqManプローブや分子ビーコンプローブは、標的（相補）配列の存在下でのみシグナルを発生し、この特異性によりPDからのシグナル取得（産物蓄積の阻害効果は期待できない）が排除される。