マラリアとマラリアワクチン候補

致命的なマラリア原虫を持つ蚊は、何千年も前から人間のそばを飛んでおり、この病気は紀元前2700年には文献に登場しています。 この寄生虫の5つの種、すなわちマラリア原虫、ビバックス原虫、オバレ原虫、マラリアエ原虫、およびノミバエ原虫がヒトに病気を引き起こします。 マラリア原虫は人間にとって最も危険な寄生虫であり、現在最も研究されている寄生虫です。 2002年にマラリア原虫のゲノム配列の解読に成功したことで、研究者はマラリア原虫を標的とする方法をより深く理解することができるようになりました。 1800年代後半に細菌説が確立されるまでは、多くの人がこの病気は瘴気、つまり汚染された空気によって感染すると考えていました。 1897年になると、イギリスの医師ロナルド・ロスが、蚊が病気を媒介することを発見した。 その後、科学者たちは、アノフェレス蚊のメスのみが寄生虫を媒介することを発見した(オスは血を吸わない)。

世界人口の半分以上がマラリアに弱い地域に住んでおり、109カ国以上で感染が確認され、死亡率が最も高いのはアフリカです(全死亡者の約89%)。 この寄生虫は、毎年約2億2千万人に感染しています。 さらに、5歳未満の子供、妊婦、HIV/AIDS感染者が重症化し、死亡するリスクが最も高いのです。

マラリアの長い歴史には、それを打ち負かすための多くの歴史的な試みが含まれています。 キナノキの樹皮から得られる物質であるキニーネは、1600年代からマラリアに対して有効であることが知られていた。 マラリアの感染における蚊の役割が解明された後、科学者たちは媒介蚊の駆除に焦点を当てました。 彼らは、媒介蚊を殺せば感染のサイクルを止めることができるという仮説を立てたのです。 その結果、1900年代半ばにDDTをはじめとする殺虫剤が普及し、現在に至っているのです。 また、寝ている人を蚊に刺されないようにする蚊帳も、効果的なだけでなく、費用対効果も非常に高いベクターコントロールの一つである。 最後に、数種類の抗マラリア薬の開発により、マラリア流行国や一般的な旅行に関するリスクに対する旅行者の見方が変わってきています。 実際、上記のような対策により、マラリアによる推定死亡者数は2000年の755,000人から2010年の655,000人へと13%減少しています。 この病気の患者数も、それほど劇的ではないものの、2000年の2億2300万人から2010年には約2億1600万人に減少しました。

これだけの進展がありながら、なぜマラリアが問題であり続けるのでしょうか。 薬剤や殺虫剤に対する耐性菌の出現が大きな懸念材料です。 マラリア原虫は5万年以上にわたって生存しており、自然淘汰により、脅威を回避するための変異を持つ系統が有利になっています。 今日、私たちは薬剤耐性のある寄生虫や殺虫剤耐性のある蚊を目にすることが多くなってきています。 9405>

原虫のライフサイクル

マラリアは、すでに成功したワクチンが作られているどの感染症とも異なります。 これらの違いの中で最も顕著なのは、マラリアが複数のライフステージを通過する寄生虫によって感染し、それぞれがワクチン開発者にユニークな課題をもたらすということです。 マラリア原虫のライフサイクルにおける3つのステージは、最初の2つでは宿主の体内で無性生殖を行い、3つ目では蚊の媒介者の腸内で有性生殖を行うという、異なる2つのカテゴリーに分けることができるのです。 寄生虫は無性生殖と有性生殖の両方を行うことができるため、現在ワクチン接種を行っているウイルスや細菌と比較して、多くの利点があります。

原虫のライフサイクルには、(1)肝臓段階としてよく知られている赤血球前段階、つまり人間の赤血球に感染する前の段階、(2)赤血球段階、つまり赤血球に感染する血液段階、(3)性段階(蚊に取り込まれ、蚊の腸内で性的に繁殖する段階)の3段階があります。

それぞれのライフステージは、感染したヒトや媒介者の異なる部位で起こることを覚えておくことが重要です。 まず、原虫に感染した蚊がヒトの宿主を刺すと、寄生虫は直接肝臓に行く。 次に、肝臓で成熟した寄生虫は、血流に入り、血球に侵入する。 最後に、次の宿主に感染する準備が整うと、別のアノフェレス蚊のメスに吸い上げられ、その蚊の腸内で有性生殖を行うのである。

ワクチンがどのようにマラリアを予防できるかを詳しく説明する前に、寄生虫のライフサイクルの段階をおさらいしておくとよいでしょう。 最初の形態はスポロゾイト(sporozoite)と呼ばれるものです。 マラリア原虫を保有する蚊が人を刺すと、寄生虫はスポロゾアイトとして人の体内に侵入します。 スポロゾイトは肝臓に到達すると、すぐに肝細胞に感染し、無性生殖を何度も繰り返してメロゾイト(mer-o-zo-iteと発音する)を産み出す。 これらの展開はすべて、寄生虫のライフサイクルの前赤血球期を構成している。 この数は、免疫系が寄生虫を制御する能力を脅かすのに十分な数です。

赤血球生成段階は、メロゾイトが肝細胞を離れて血流に入ると発生する次の段階です。 ここで、メロゾイトは赤血球に感染して無性生殖を開始し、数百の新しいメロゾイトを放出する。 この段階で、マラリア周期熱などの症状が出始める。 この症状は赤血球が破裂した結果であり、そのため症状はしばしば周期的に起こります。寄生虫が赤血球の中で繁殖しているときは熱が下がり、患者は改善したように見えますが、メロゾイトが放出されると再び症状が出始めるのです。

第3段階、つまり有性期では、メロゾイトに感染した少数の血球が無性生殖をやめ、代わりに寄生虫の有性形態-雄と雌の配偶子(ガム・イート・オ・シット)と発音される-に成熟することになるのです。 顕微鏡で見ると、バナナのような形をしていることから、P. falciparumの配偶子細胞は見分けがつく。 アノフェレス蚊がマラリア患者を刺すと、血液と一緒に配偶子が取り込まれます。 この配偶子細胞は、蚊の腸内でさらに有性生殖を行い、成熟した性細胞や配偶子に成長し、最後に融合しながら蚊の腸壁を上昇してオーシストとなる。 オーシストは成長し、分裂し、最終的には破裂して何千ものハプロイド(胞子虫)を作り、蚊の唾液腺に移動して、蚊が次の血液を摂取する際に次の個体に注入されるのである。 (胞子虫は肝臓に感染する寄生虫の形態であることを思い出してほしい)。 こうして寄生虫のライフサイクルは一巡し、マラリアは世界中に広がり、人々を感染させ続けるのである。

マラリア・ワクチン:

マラリア原虫の複雑なライフサイクルは、マラリアワクチン開発にとって難題です。 研究者は、寄生虫のどのライフステージを標的とするか、あるいは、ワクチンが複数のライフステージを標的とする要素を組み合わせる必要があるかどうかを判断しなければならない。

マラリアは、いわゆる無菌性免疫を獲得しないため、現在ワクチン接種を行っている多くの病気とは少し異なります。 つまり、マラリアに感染して回復しても、何度も感染する可能性があるということです。 過去にマラリアに対して免疫系が反応したからといって、将来の感染を防ぐことはできないのです。 この点は、はしかのような病気とは大きく異なります。はしかの場合、ほとんどの人が将来的にはしかの感染に対して生涯免疫を獲得します。 過去にマラリアにかかったことのある人は、再びマラリアにかかる可能性はありますが、おそらく重症化することはないでしょう。 マラリアがよく見られるアフリカの多くの国々では、この部分的な獲得免疫のおかげで、マラリアに再感染してもほとんどの人は軽い症状で済みます。 マラリアが5歳以下の子どもにとって致命的なのは、このためでもあるのです。 5歳以下の子どもたちは、寄生虫に対する免疫をまだ獲得していないため、致命的な合併症を引き起こす可能性のある重症のケースを経験する可能性が非常に高くなります。 また、マラリアを経験したことのない外国人が感染すると重症化する可能性があるため、十分な注意が必要です。 最後に、自然に獲得した部分免疫は長くは続きません。 アフリカでずっと暮らしてきた人が1年でも離れると、この部分免疫が失われ、再びマラリアに感染したことがない人と同じように弱くなってしまうのです。

マラリアワクチン研究者に方向性を与えたもう一つの方法は、胞子虫の形で弱毒化された寄生虫全体を使って免疫するという考え方です。 Nussenzweig らは、放射線で減衰させたベルグヘイ原虫(マラリアの非ヒト型)の胞子虫をマウスに免疫し、後に感染性の胞子虫を投与したところ、マウスが保護されたことを確認した 1967 年の研究により、この考えを支持しました。

2002年、このアイデアを人間に応用し、ホフマンらは、感染したアノフェレス蚊の体内のスポロゾイトをガンマ線で減衰させ、人間をほぼ完全に保護できることを示しました。 ヒトの被験者は感染した蚊に刺され、照射されたスポロゾイトが被験者に注入された。 スポロゾイトは肝細胞に移動することはできるが、それ以上成熟することはできない。 この弱体化したスポロゾイトは、まだヒトの宿主に免疫反応を引き起こすことができたが、肝臓より先には成長できなかったので、宿主は病気になることはなかったのである。 その結果、次に感染した蚊が免疫のある人から血液を摂取し、その人に原虫のスポロゾイトを注射すると、免疫系はその脅威を認識し、病気を引き起こす前に寄生虫を駆除することができたのです。 しかし、原理を実証し、科学者に将来への希望を与え、この分野への多くの研究を刺激するのに役立ちました。 今日、ほとんどの科学者は、弱毒生ワクチンを試みる代わりに、ワクチン中の特定の抗原を分離して送達する技術を使用しています。

赤血球生成前ワクチンは、感染段階を対象とし、胞子虫が肝細胞に侵入するのを防ぐか、感染した肝細胞を破壊することを目的としています。 赤血球生成前ワクチンの最も大きな課題は時間的なもので、胞子虫は蚊に刺されてから1時間以内に肝臓に到達する。 そのため、免疫系が寄生虫を排除する時間は限られています。 赤血球生成前ワクチンの候補のほとんどはまだ第I相か第II相試験の段階ですが、現在第III相試験が行われており、有望視されているワクチンがあります:RTS,Sワクチンです。 (第I相試験は安全性を、第II相試験は投与量を、そして第III相試験は総合的な有効性を評価することに留意してください)。 RTS,Sワクチンを開発するために、開発者は2002年の照射型スポロゾイト試験で防御に最も貢献したタンパク質を特定しました。 この抗原はcircumsporozoite proteinまたはCS proteinとして知られています。 この抗原は保護作用があるものの、それ自身はあまり免疫原性が高くない、つまり免疫反応を刺激するのが苦手な抗原です。 そこで、科学者たちは、B型肝炎表面抗原(B型肝炎ワクチンで防御を担っている抗原)とCSタンパク質の抗原を融合させたのです。 さらに免疫系を刺激するために、科学者たちは、抗原に対する免疫系の反応を高めるアジュバントと呼ばれる化合物を採用しました。 その目的は、スポロゾイトが肝細胞に入るのを阻止し、特定の感染細胞を破壊するためにタグを付けるために、高レベルの抗体を誘導することです。

RTS,Sワクチンは、アフリカ11カ国で第III相試験が実施されました。 これらの試験は、いくつかの成功を収めている。 2011年10月に発表された最も早い結果では、生後5~17カ月の子どもにおいて、RTS,Sのワクチン接種により、臨床マラリアと重症マラリアのリスクがそれぞれ56%と47%減少したことが示されています。 しかし、2012年11月に発表された結果では、初回接種時の生後6〜12週の乳児では、ワクチンの効果が低くなっていました。 このグループでは、RTS,Sのワクチン接種により、臨床的なマラリアと重度のマラリアの両方のエピソードが3分の1減少しました。 幼児を約3年間追跡調査した試験の最終結果では、初回接種時の臨床的マラリア症例が最年少児で26%から生後17カ月までの児で36%減少したことが確認されました。 2015年7月、欧州医薬品庁はアフリカの幼児への使用許諾を勧告し、世界保健機関は同ワクチンの勧告を検討中です。 一方、WHOの諮問機関は、サハラ以南のアフリカ3~5カ国での同ワクチンの試験的な実施を推奨しています。 RTS,Sの開発責任者である、ワシントン州シアトルに拠点を置く非営利団体Malaria Vaccine Initiativeは、2025年までに80%の効果を持つ、さらに優れたワクチンの開発を希望しています。

他のいくつかの前赤血球ワクチンが試験中ですが、RTS,Sのように有望で成功を収めているワクチンはありません。 科学者たちは、プライムブースト技術、アジュバント、抗原の最適化を採用することにより、RTS,Sワクチンの効果を50%以上に高めるべく取り組んでいます。

赤血球ワクチン(血液段階ワクチン)は、赤血球内の寄生体の急速な侵入と無性生殖を阻止することを目的としています。 血液期は症状が現れる時期であり、また赤血球が破裂するため患者にとって最も破壊的な時期であることを想起してほしい。 このステージでは、感染した肝細胞1つにつき4万個のメロゾイトが放出されるという膨大な数のメロゾイトが産生されるため、血液ステージのワクチンは、赤血球に感染するメロゾイトの複製を完全に阻止するのではなく、その数を減少させることだけを目的とすることができるのです。 現在、RTS,Sワクチンのような成功を収めた血液段階ワクチンはなく、ほとんどがまだ第I相または第II相試験中です。

最後に、別のタイプのワクチンは、蚊の腸内で起こる有性生殖の段階を標的としています。 この方法は、媒介者であるアノフェレス蚊を殺し、寄生虫のさらなる拡散を阻止することを目的としているため、感染阻止ワクチン(TBV)として知られています。 9405>

TBVの候補の1つに、米国国立アレルギー感染症研究所のマラリア免疫学・ウイルス学研究所とジョンズ・ホプキンス大学ワクチン研究センターが開発中のPfs25-EPAがあります。 このワクチンは、Pfs25抗原に対する抗体を体内に作ることができれば、血液を摂取した蚊がその抗体の一部を胃の中に取り込むことができるというもので、Pfs25抗原に対する抗体を作ることができれば、蚊はその抗原を体内に取り込むことができる。 9405>

結局のところ、多くの科学者は、次のステップは、複数のアプローチを組み合わせてマラリアワクチンを開発することだと考えています。 しかし、科学者がアプローチを組み合わせたワクチンを開発する前に、これらの個別段階のワクチンが単独で有効性を示す必要があります。 さらに、科学者が今後直面する大きな問題は、免疫の相関関係が知られていないこと、つまり、ワクチンの有効性を証明するためには、コストのかかるヒトでの臨床試験以外に方法がないことです。 このように、マラリアワクチンの開発は大きな進歩を遂げたものの、今後も費用のかかる多面的な取り組みが続くと思われます。

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