大うつ病に対する小青山の効果

MDDの仮説とXYSの機能

5-HT deficiencyはMDDの有力な仮説であった． SSRIが広く使用され、抗うつ薬全体の60-80%のシェアを占めていた。 XYSは慢性拘束ストレス（CRS）誘発うつ病モデルラットの大脳皮質における5-HT含有量を増加させ、産後うつ病ラットの海馬における5-HT含有量を増加させることがわかった。 XYSはモノアミン神経伝達物質の調節因子である可能性がある。

視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸は、視床下部からのコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）の分泌により、下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を活性化することで制御されている。 副腎皮質からはコルチコイド（ヒトではコルチゾール、げっ歯類ではコルチコステロン）が刺激され、グルココルチコイド受容体などの受容体と相互作用し、負のフィードバック制御を行う . HPA の過活動は、グルココルチコイド受容体の活性化がコルチゾールの血漿レベルを低下させないことに基づく、軸の負のフィードバック制御における欠陥から生じる。 XYSは、CRS誘発うつ病モデルラットの視床下部において、CRH-1の発現を低下させ、CRH-2の発現を上昇させた。 XYSは慢性予測不能な軽度ストレス誘発性うつ病モデルラットの室傍核のCRH-1 mRNAの発現を低下させ、海馬のGR発現を増加させた． 急性期うつ病患者の30～50％において、HPAの過活動が観察され、CRH受容体の恒常性がHPA系の不調和の改善に関与していると考えられた。 ミトコンドリアの機能異常は、MDD発症の重要な機能に影響を及ぼしていた。 MDD患者の筋肉ではミトコンドリアDNAの小さな欠失が観察された。 また、MDD患者の小脳では、核DNAをコードするミトコンドリアmRNAとタンパク質の変化が報告されている。 重篤な身体的愁訴を有するMDD患者は、生検した筋肉において低いATP産生率を示した。 これらの研究は、ミトコンドリア機能障害に起因するATP供給量の低下とMDDの関連性について、臨床的な関連性を示す具体的な証拠となるものである。 XYSは、我々のグループによって、mammalian target of rapamycin（mTOR）を調節することによってラットのうつ様行動を改善することが報告され、XYSがエネルギー代謝の調節を通じて抗うつ効果を発揮することが示唆された。 炎症性サイトカイン、急性期タンパク質およびそれらの受容体の血液および脳脊髄液濃度の増加を通じて、炎症経路はMDDの病態に関与すると示唆された。 サイトカインはミトコンドリアと相互作用し、活性酸素種（ROS）の産生を増加させる。 炎症性メディエーター、神経毒性因子、活性酸素の発現増加は、MDDの発症に寄与している。 XYSは、肝炎の炎症性疾患やうつ病の併存疾患の治療に広く使用されている 。 最近、我々は、XYSが、慢性的な予測不可能な軽度ストレスによって誘発されるうつ病様行動を持つラットの腫瘍壊死因子-αおよびインターロイキン-6の血清レベルを有意に減少させることを見出した（未発表データ）。 MDDは，特に海馬と大脳皮質における神経細胞萎縮と神経細胞減少に関連していた． 脳由来神経栄養因子（BDNF）の減少は、MDDのリスク上昇と強く関連していた。 臨床メタアナリシスでは、BDNFレベルがうつ病の変化と関連することが示された . CRS誘発ラットうつ病モデルの海馬でBDNFがダウンレギュレートされていた . 私たちのグループや他の研究者からの報告では、XYSが海馬でのBDNFの発現を増加させることが示されました . これらの結果は、XYSが脳の特定領域でBDNFをアップレギュレートすることによってMDDを改善することを示唆している。

うつ病を持つ自殺者の前頭葉皮質でエピジェネティックな変化が見られた。 抗うつ薬はエピジェネティックな変化を引き起こすことによって、その効果の一部を発揮した。 体内時計の機能異常がうつ病と関連していることが確認された。 うつ病患者はしばしば概日リズムの変化、睡眠障害、日内気分の変動を示した。 概日リズムの狂いの程度は、うつ病症状の重さと相関していた。

XYSの統一的メカニズムとしてのMDDの統合仮説

MDDの仮説としては、5-HT枯渇、ニューロトロフィン欠乏、神経炎症、ミトコンドリア機能障害、HPA過活動、エピジェネティック変動、概日リズム異常症などが挙げられるが、XYSは、これらの仮説の統合的メカニズムとして、睡眠と気分障害に効果的に作用する。 しかし、MDDの病態生理はほとんど研究されておらず、発表されている仮説は相互に排他的とは言い難い。 抗うつ剤がモノアミンの利用率を高め、モノアミン受容体の感受性に長期の適応的変化をもたらすというモノアミン神経伝達不全説は、MDDを説明するには不十分であった。 血漿トリプトファンの低下は、5-HT合成を減少させ、MDD症状を悪化させる。 5-HTからのメラトニン生成の中間生成物であるN-アセチルセロトニンは、BDNF受容体の特異的アゴニストであり、5-HTはメラトニン生合成の基質である。 メラトニンの欠乏は、原発性不眠症やうつ病に伴う不眠症、さらに概日リズムの乱れに寄与した。 インターフェロンγ、インターロイキン6、腫瘍壊死因子-αの産生の増加、血液や脳におけるインドールアミン2，3ジオキサイドゼ（IDO）の誘導によって特徴づけられる神経炎症は、うつ病に一役買っている . IDOの活性化は、血漿トリプトファンと脳内5-HTを減少させ、キノリン酸やピコリン酸などのトリプトファン異化物（TRYCAT）レベルを上昇させる。 炎症はCRHとACTHの分泌を増加させる。 コルチゾールレベルが上昇して肝臓のトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼを活性化し、さらに血漿トリプトファンを減少させてTRYCATの産生を増加させる。 TRYCATは活性酸素を発生させ、ミトコンドリア機能障害を引き起こし、エネルギー代謝を阻害する。 また、NMDA受容体を強力に活性化し、炎症反応や神経細胞のアポトーシスを誘発する。 これらの知見は、トリプトファンや5-HTの枯渇から、TRYCATsの有害作用にシフトしていることを示唆している。 IDOはTRYCATsの神経炎症と神経毒性を結びつけ、これらは共同でうつ病症状の発症を促進する。 ライフイベントから生じる心理社会的ストレスは、ストレスホルモンの継続的増加を誘発し、ネガティブフィードバック機構を損ない、HPA軸の継続的過活性をもたらす可能性がある。 炎症性サイトカインもHPA軸の潜在的な活性化因子であり、それによってグルココルチコイド抵抗性の指標であるグルココルチコイドの分泌を増加させる。 グルココルチコイドは、IDO触媒によるトリプトファンの代替経路を増強し、セロトニントランスポーター遺伝子の発現を増加させることにより、シナプスで利用可能な5-HTの量を減少させる。 グルココルチコイドの長期的な増加は、マクロファージなどの免疫細胞上の受容体を脱感作する。 MDD患者では、末梢および脳内のマクロファージの活性化が起こり、炎症性サイトカインが放出された 。 心理社会的ストレスは、BDNFやその他の神経栄養/成長因子の濃度を低下させ、一方でグルココルチコイド濃度を上昇させる。 炎症性免疫機能、脳および神経細胞構造、脳内セロトニン作動性システム、そしてHPA軸の間には、複数の相互作用経路が存在する。 HPA軸は、主要な生物学的理論と心理社会的理論を結びつける重要な統合的要素である。 海馬、小脳、島、前頭皮質、側頭皮の機能不全は、最終的にMDDの病因に寄与する可能性がある。 統合モデルは、汎用的なコプロセッサを想定しており、その効果は個々のモジュールが接続されている特定の脳中枢に依存する。