慢性腎不全患者におけるパミドロネート静注療法後の石灰沈着症の急速な改善

はじめに

Calciphylaxis.Inc, 石灰沈着性動脈硬化症とも呼ばれ、小動脈の内側石灰化と皮下組織の虚血を特徴とし、しばしば皮下脂肪や皮膚の壊死を引き起こすまれな疾患である。 主に慢性腎不全および/または肥満の女性に発症します。 最近の研究によると、石灰沈着症は以前考えられていたよりも頻繁に起こるようで、発生率は年間1％、透析患者では4％の有病率である。

石灰沈着症の病因はほとんど分かっておらず、その治療は主に経験的で、やや議論の余地がある。 最近の研究では、カルシウムとリンの血漿濃度の根本的な異常の是正（非カルシウム含有リン酸結合剤の使用）、壊死組織のデブリードメントを伴う局所創傷治療、感染性合併症の積極的治療に焦点を当てた集学的治療アプローチの重要な役割が強調されている。 副甲状腺摘出術、コルチコイド療法、高気圧酸素療法の有用性については、まだ議論の余地がある。 しかし、集中的な複合治療にもかかわらず、石灰沈着症の予後は依然として悪い。全体の1年生存率は45％、5年生存率は35％で、他の透析患者と比較して死亡の相対リスクは8.5であった。 また、ビスフォスフォネートは実験的石灰沈着症や全身性炎症反応を伴う腫瘍性石灰沈着症の進展に対しても有益な作用を示すことが、いくつかの先行研究により示されている 。 我々は，慢性腎不全で石灰沈着症が急速に悪化している女性にパミドロネートを投与することを決定した． この治療により、患者の臨床状態は目を見張るほど急速に改善し、炎症性症候群は急速に減少した。

症例

2型糖尿病の既往があり、慢性腎不全が進行している59歳肥満女性（BMI: 40.1 kg/m2）が、尿膜心膜炎と非常に強い下肢痛により2003年5月に当院へ入院した。 下肢痛は入院の数ヶ月前から始まり，次第に増強し，歩行不能となり，単純な鎮痛剤では効かなくなった． 入院時の服薬は、さらにl-thyroxin 0.1mg/日、furosemide 80mg/日、epoetin-β 10 000 UI/週、インスリン12UI/日、benazepril 5mg/日であった。 臨床検査では、全身状態の低下と全身の浮腫を記録した。 体温は37.3℃、血圧は180/100mmHgであった。 心音聴診で心膜摩擦音を認めた。 下肢の診察では、両ふくらはぎと大腿部内側に皮膚の紅斑性病変と硬結が数カ所見られ、触診で絶妙な痛みを伴っていた。 ふくらはぎには紫色の縁取りのある直径2〜3cmの壊死性潰瘍が3個認められた。 末梢脈は触知可能であり、末梢神経障害の徴候はなかった。 検査結果は、グルコース 6.6 mmol/l、尿素 35.2 mmol/l、血清クレアチニン 628 μmol/l、ナトリウム 138 mmol/l、カリウム 6.3 mmol/l、イオン化カルシウム 0.94 mmol/l、リン酸 2.0 mmol/lであった。85 mmol/l、無傷の副甲状腺ホルモン226 ng/l、アルブミン28.7 g/l、C反応性蛋白（CRP）156 mg/l、ヘモグロビン81 g/l、白血球7.3 G/l、血小板282 G/l およびクレアチニンクリアランス4 ml/min. 心エコー検査で小さな心嚢液貯留が認められ，足のドップラー超音波検査で深部静脈血栓症は否定された． 初期治療として，毎日10日間の集中血液透析，週3回4時間の透析（透析液カルシウム2.5mEq/l），皮膚感染疑いによる抗生物質治療，疼痛コントロールのためのアヘン剤投与が行われ，その後透析液カルシウムの投与は行われなかった． 入院1週目の終わりに大腿部の単純X線検査を行ったところ、大小の動脈に広範な血管石灰化を認めた。 皮膚生検では，石灰沈着症に典型的な小動脈の内側石灰化を伴う壊死性肉芽組織炎を認めた． その後2週間，リン酸カルシウム製剤の正常化，局所創傷処置，抗生剤の投与にもかかわらず，臨床症状は悪化し続け，疼痛の増悪とCRPの368mg/lまでの上昇を認めた． そこで，パミドロネート静注療法（入院23，25，29，30，48日目にアレディア®30mgを5回投与）を開始することとし，他の治療法は併用しないこととした。 CRP値は20mg/lまで急速に低下し（図1），同時に下肢の痛みも消失したため，アヘン剤による治療を中止することができた． 3つの潰瘍は1ヶ月以内に治癒し、患者はパミドロネートの初回投与から5週間後に退院しました。

退院後6週間、患者は足の痛みの再発を指摘した（「石灰沈着が始まったときと同じ痛みだ」と患者は言っている）。 このときもパミドロネート30mgを追加投与したところ、数日で症状は消失した。 その後、患者は全く痛みを感じず、皮膚病変の再発もなく、CRPも約20mg/lと安定していた。 6ヵ月後のコントロールX線では血管石灰化の程度に変化はなかった。

考察

石灰沈着症は小・中サイズの動脈内側の石灰化を伴う痛みを伴う左右対称の壊死性肉芽腫炎である。 病変の分布により、遠位型ではふくらはぎと前腕に限定され、近位型では大腿と腹壁にも病変が及ぶという、2つの病型に分けられる。 病変が近位に分布し、皮膚潰瘍がある場合は、予後が非常に悪いとされています。 近位型では生存率は23%(遠位型では63%)で、皮膚潰瘍ができた場合の生存率はわずか11%(非潰瘍型では79%)で、高い死亡率の主な原因は感染である。

生検により近位潰瘍性カルフィラキシーと証明された本症例の最大のポイントは、パミドロネート治療後に疾患が迅速かつ顕著に改善された点であった。 当時，本症例では低カルシウム透析液による透析，積極的な創傷ケア，抗生剤治療を3週間行ったが，臨床症状の悪化，疼痛の増悪，CRPの急激な上昇を伴い，石灰沈着症は急速に進行していた。 その時点でパミドロネート治療を開始することにしたのですが、初回投与から48時間後には、劇的に病状が変化したことに私たち自身が非常に驚きました。 患者の臨床状態は改善し始め、炎症性症候群と同様に痛みも急速に改善したのです。 その後、潰瘍はわずか4週間で、非常に急速に治癒した。

私たちの知る限り、石灰沈着症患者の治療にビスフォスフォネートを使用した最初の報告です。 なぜパミドロネートを検討したのか？ 2つの議論が我々の決断の基礎となった。 まず、動物を使った2つの研究で、ビスフォスフォネートが実験的な石灰沈着症を効果的に予防できることが示されたことです 。 もちろん、これらの石灰沈着症の動物モデルと人間の病気にはいくつかの違いがありますが、どちらの研究でも、ビスフォスフォネートはこの病気に伴う壊死性病変を防ぐのに非常に有効でした。 第二に、発熱と全身性炎症反応を伴う腫瘍性石灰沈着症に対し、パミドロネート（30mgを3回投与）を処方したところ、数日で発熱が消失し、2週間でCRPが正常化した症例の治療成功が報告されている。 この症例では、破骨細胞の局所的な活性とそれに伴う炎症性サイトカインの放出が炎症症候群の原因ではないかと考え、パミドロネートを使用することにした。 実際、炎症性症候群は急速に治まったが、石灰化病変は変化しなかったことから、パミドロネートの抗炎症作用の仮説が支持された。 我々の症例でも、パミドロネートは炎症症候群と局所症状を速やかに消失させたが、その後の下肢のX線検査では血管の石灰化に大きな変化は見られなかった。 このことは、動脈壁からのカルシウム塩の動員は、臨床的な改善には重要な要因ではなかったことを示唆している。 いくつかの研究により、ビスフォスフォネートは骨に対する効果とは別に、マクロファージの活性と局所的な炎症性サイトカインの産生を抑制する効果を発揮することが示されている。 私たちの患者の急速な改善（すなわち、急速な痛みの軽減、CRPの急速な改善、壊死性潰瘍の急速な治癒）には、これらの細胞作用が重要な役割を果たしたのではないかというのが私たちの感想である。 ステロイドのような抗炎症作用のある他の薬剤が有用かどうか疑問がある。 FineとZachariasは、ステロイドが非潰瘍性石灰沈着症の一部の患者に有効であると報告したが、現時点ではほとんどの著者がその使用を推奨していない。

結論として、石灰沈着症の病因はまだ十分に解明されておらず、その治療も大部分が経験的なものである。 現時点では、カルシウム・リン酸代謝異常の是正、創傷集中治療、感染症の積極的治療に焦点を当てた集学的治療アプローチが治療の主軸となっている。 本症例によると、ビスフォスフォネートは石灰沈着症の治療法として有効な新しい選択肢となる可能性があります。 もちろん、異なるタイプの石灰沈着症患者の治療における有効性を確認するために、さらなる研究が必要である。

第35回スイス腎臓学会（スイス、ルツェルン）、2003年12月4-5日にて要旨発表

利益相反声明

。