米国における幹細胞療法の法的問題
7月30日｜Fred Greguras
私の妻は2011年から両膝に「摩耗性」関節炎と呼ばれる変形関節症を持っています。 彼女は2012年に初めて幹細胞治療の広告を目にし、その治療法について調べ続けました。 2018年末、膝の超音波検査やカリフォルニア州やコロラド州の複数の医師やクリニックと相談した結果、彼女は膝の半月板軟骨を再生できる幹細胞治療を受けることにしました。 このような治療は、関節炎のダメージの進行を遅らせ、関節軟骨を修復し、侵襲的な膝関節置換術を回避または遅延させる可能性を持つ、低侵襲な処置です。
私たちは、幹細胞治療の開始が早ければ早いほど、成功する可能性が高くなるため、彼女の膝が悪化する前に今行動することが最善であると考えました。 現在、健康保険が適用されないことも考慮しましたが、より侵襲的な手術を避けられる可能性があることと、治療のタイミングを考えると、治療費は妥当だと思いました。
妻は研究の結果、Boulder Biologics の Jason Glowney 博士を治療に選びました。 彼女の治療は、2019年1月の第2週に、コロラド州ボルダーにある病院で外来患者として行われました。 施術は4時間弱で終了しました。 彼女自身の幹細胞を注入したため（「自家」提供と呼ばれる）、免疫拒絶反応やその他の合併症のリスクが軽減されました
医療チームは超音波を使用して、彼女の膝の損傷組織への注入に最適な部位を特定したのです。 治療中は同じ針を各膝の部位に刺したままですが、以下に述べる各ステップでの注射は、すべて別々の注射器を用いて順番に行われました。
医師は、患者がリラックスして施術を受けられるように軽い経口鎮静剤を投与し、細胞の採取と注入の箇所には局所麻酔薬を使用しました。 全身麻酔は行わなかった。 施術はまず、彼女の血液から多血小板血漿（PRP）を採取することから始まりました。 彼女の血液を素早く遠心分離機にかけて分離し、血漿中の血小板を濃縮し、それを膝の部位に注入して細胞の成長を促進させたのです。 濃縮された血小板には、組織の修復と再生を開始し、刺激するのに役立つ生理活性タンパク質とともに成長因子が含まれています。 (2019年5月下旬、彼女は幹細胞の成長を刺激し強化するために、もう一度PRP注射をしました。)
次の手順は、彼女の骨髄を採取し、遠心分離して注射可能量の吸引濃縮液にし、両膝に濃縮液を注射することでした。
次のステップで使用される脂肪幹細胞は、骨髄幹細胞を補完するものです。 脂肪細胞は、低侵襲の脂肪吸引術によって採取され、遠心分離して細胞を分離し、両膝に注入されました。
治療に十分な数の幹細胞を確保するために、各ステップで何十万もの細胞が採取され、注入されました。 幹細胞は、骨、半月板、その他の軟骨に分化するか、単に再生するかを決定します。
妻には、処置の終わりとその後の一定期間、分化プロセスを助け、軟骨の劣化を減らすために、抗生物質（ドキシサイクリン）の錠剤が投与されました。
以下に詳述するように、この医師の処置は、同じ患者からの単純なヒト細胞・組織製品のみを使用し、FDAの承認を必要とする新しい生物学的製品や薬剤にはならないように設計されています。 もし、各構成部品に「最小限の操作」以上のことが行われていれば、その処置はFDAの承認を必要とする新しい生物学的製品または医薬品となるはずである。
医師は妻に、注射後の身体活動や投薬に関するガイドラインを示しました。 そのガイドラインは、組織を再生させるために幹細胞の成長を促進させるためのものでした。 幹細胞は壊れやすいので、成長の妨げになるようなストレスや剪断を与えすぎないように注意しなければならないとのことでした。 最初の24時間は痛みが激しく、ベッドに寝ていることが多かった。 最初の1週間ほどは歩行器を使っていた。 注射後6日目から、医師の許可を得て理学療法を開始しました。 医師は、抗炎症剤（イブプロフェンやモトリンなど）は幹細胞の分化を阻害する可能性があるので、6週間は服用しないようにと勧めた。 医師は、ほとんどの患者は少なくとも3週間、場合によっては6～8週間は膝の改善を感じられないと助言した。
患者の膝の状態を評価するために、自己報告式の測定器が使用されます。 測定される33項目は、膝の状態を表す主要な指標をすべて表すように意図されています。 妻の測定結果は、術後6ヶ月のこの時点ではすべて非常に良好です。 測定項目は以下の通りです。 (1）膝の腫れ、こわばり、痛みの頻度などの膝の症状、（2）歩く、立つ、階段の昇降などの動作における痛みの量、（3）歩く、屈む、階段の昇降などの動作の困難度、です。
幹細胞の背景
幹細胞は、私たちの体内の他の種類の細胞とは異なり、細胞分裂を通じて、時には長い間活動しなかった後でも自分自身を更新する（コピーする）能力がある。 幹細胞はまた、体内の他の種類の細胞に分化する可能性を持っている。 幹細胞が分裂すると、それぞれの新しい細胞は、幹細胞のままでいるか、体の組織や器官を形成する、より特殊な細胞に分化する可能性を持っています。 ある臓器では、幹細胞は定期的に分裂して、すり減ったり損傷した組織を修復したり置き換えたりしています。
幹細胞にはいくつかの種類があり、人生の異なる時期に形成されたり、体内の異なる場所から生まれたりします。 胚性幹細胞（ESC）は、ヒトの発生の最も初期の段階においてのみ胚に存在します。 ESCは多能性であり、体内のほぼすべての種類の細胞に分化する可能性を持っています。 ESCの使用は、細胞を採取する際に胚の破壊を伴うため、社会的・倫理的な問題があります。
体性または成人非胚組織特異的幹細胞（ASCs）は、ヒトの初期発生後、体中の特定の組織に存在するようになります。 私の妻の膝に注入された幹細胞はASCでした。 ASCは多能性であり、身体の複数の種類の特殊な細胞に分化することができるが、すべての種類に分化することはできない。 ASCsは一般的に、その起源となる組織の細胞タイプに分化することに限定されており、損傷した組織から細胞を置き換えるのに役立つことがあります。
羊膜幹細胞（AMSCs）は、子宮内の赤ちゃんを包む羊膜嚢に存在し、赤ちゃんが誕生するまで残ります。 羊膜幹細胞は、母親が出産した直後に、赤ちゃんを傷つけることなく採取される。 ASMCの治療効果について、誇張した表現をするクリニックもあります。 しかし、造血幹細胞も多能性であり、分化できる組織は脂肪や骨髄の幹細胞と実質的に同じである。
組織や臓器には少量のASCsが存在し、時間の経過とともに劣化したり、損傷した同じ組織の細胞を置き換える機能を担っています。 例えば、骨髄にある造血幹細胞は、赤血球、白血球、血小板に分化することができる。 しかし、造血幹細胞は肝臓や肺、脳細胞を生成しませんし、他の組織や臓器の幹細胞も赤血球や白血球、血小板を生成しません。
多能性幹細胞は治療の可能性を秘めていますが、まだ大きな技術課題が残っています。 その結果、腫瘍のような不要な組織ができる可能性があるのです。
10年以上前、研究者はいくつかの特殊なASCを、遺伝子的にESCに似た状態に戻す「再プログラム」を可能にする条件を特定しました。 この再プログラムされた細胞はESCと同様に機能し、人工多能性幹細胞（iPS細胞）と呼ばれています。 iPSCは、ESCと同様に機能し、身体のほぼすべての細胞に分化する能力を持ち、無限の細胞源を作り出すことができる。iPS細胞は、最終的にはESCの倫理的懸念を解消し、治療に新たな可能性をもたらすと考えられるが、実際にESCと同等かどうか、分化プロセスを制御できるのかなどの技術的課題が残されている。
法的問題
FDAの承認要件
米国食品医薬品局（FDA）の動きは苦しくなるほど遅いが、その優先事項は人間の安全であり、他の多くの国とは違う。 他のいくつかの国は、幹細胞治療のワイルドウエストであり、リスクの高い幹細胞治療のためのメディカルツーリズムの目的地になっています。 FDAは、幹細胞治療がFDAの認可を受けたものであるか、またはIND（Investigational New Drug Application）と呼ばれる臨床試験計画書を提出し、FDAの許可を得た上で行われることを推奨しています。 米国国立衛生研究所のウェブサイトには、ASCの可能性を研究する多くの活発な臨床試験が掲載されています。 FDAが承認した幹細胞製品については、同ウェブサイトに掲載されています。 ESCの移植を含むFDAが承認した治療法はありません。 ESCsはPRPのような注射剤に添加してはいけません。 FDAは、21 C.F.R. Part 1271「Human Cells, Tissues and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps)」に基づき、移植を目的としたヒト組織を規制しています。 細胞・組織ベースの治療は、FDA生物製剤評価センター内のOffice of Cellular, Tissue and Gene Therapiesによって規制されています。 これらの製品には、2つの主要な規制経路があります。 21 CFR 1271.10(a)の基準をすべて満たす細胞治療製品は、HCT/Psとしてのみ規制され、FDAによる免許、承認、認可は必要ではありません。 これらの製品は、公衆衛生法（PHSA）第361条に基づいてのみ規制されているため、しばしば「361製品」と呼ばれることがあります。
細胞治療製品が21 CFR 1271.10(a)の基準をすべて満たしていない場合、連邦食品・医薬品・化粧品法（FDCA）とPHSAのセクション351（「351製品」）の下で医薬品、装置、生物製品として規制されることになります。 このような製品については、FDAは市販前承認を要求しています。 製品が361条HCT/Pであるか351条生物学的製 品であるかを決定する基準には、主に、製品が最小限の操作で製造され、同種同 様に使用されることが意図されているかどうかが含まれます。 幹細胞療法は一般的にこれらの基準を満たさないため、通常はセクション351製品として規制されます。
2014年の判決、United States of America v. Regenerative Sciences, LLCでは、自家ASCsと他の成分の「混合物」が351製品であり、FDA承認の対象となると判示されました。 Regenerative Sciences, LLCは、そのプロセスは「混合物」を作らず、患者自身の細胞を拡大しただけであり、したがって、FDAの承認を必要としない単純な361製品であると主張しました。 FDAの見解は、培養、拡大、成長成分や抗生物質の添加を含むヒト細胞・組織製品を含むプロセスは、重要な操作を構成するため、生物学的製品または新薬としてFDAの承認が必要というものです
FDAは、この製品が「最小限の操作」の規定に準拠しておらず、得られた幹細胞が同種での使用を目的としていないため351製品であると主張したのです。 “homologous use “とは、ヒトの細胞や組織の製品が、自然の機能と本質的に同じ方法で臨床的に使用されることを意味します。 この “homologous use “の定義はFDAによって厳格に解釈されているため、患者を治療するための幹細胞の革新的な使用方法のほとんどは、homologous useではない方法によって行われることになるのである。
米国には幹細胞治療を行うクリニックが数多くあり、法律をきちんと守っているところもあれば、そうでないところもあります。 FDAは、リソースの制限と証拠に関する懸念から、少数の強制措置しかとっていません。
知的財産の問題
幹細胞治療に関する知的財産の保護には、企業秘密と特許の2つが重要である。 例えば、妻の治療における各ステップでの細胞採取技術や遠心分離処理の設定などは、企業秘密のノウハウとして保護することができます。
「幹細胞」という言葉を含む特許はUSPTOに多数登録されていますが、最近、多くのヒト幹ベースの発明が、特許適格性対象でないとして拒絶されるようになりました。 特許に適格な主題は、35 U.S.C. に定義されています。 101条として。 このタイトルの条件と要件に従い、「新規で有用な方法、機械、製造、組成物、またはそれらの新規で有用な改良を発明または発見する者は、そのために特許を取得することができる」。 主題適格性には、自然法則、物理現象、抽象的アイデアの3つの例外がある。 自然法則」の例外は、ある種の幹細胞関連の発明の特許適格性を拒絶する根拠となってきた。
1977年と1980年には、バイオテクノロジー産業の特許保護適格性に関連する2つの重要な判決があった。 USPTOはこれらの判決を受けて、多くの幹細胞特許を発行した。
しかしながら、過去10年間のいくつかの最高裁判所の判決は、101条に基づく特許適格物の範囲を狭めるものであった。 メイヨー判決では、同裁判所は、発明が事実上、基礎となる自然法則をクレームしているとし、特許性がないと判断した。 同裁判所は、自然法則の使用を包含するクレームは、「特許が…自然法則そのものに対する特許以上のものになることを確実にするのに十分な、時に『発明的概念』と呼ばれる要素を追加的に含まなければならない」と判示した
特許適格物の範囲は、Myriad判決においてさらに狭くなり、自然に発生するDNAセグメントは自然の産物であって、単にそれが分離されていることを理由に特許保護の資格がないと判示した。 同裁判所は、特許の適格性を判断するために、単離された遺伝子の「自然界に存在するものとは著しく異なる特性」に注目した。 8946>
連邦巡回控訴裁における最近の3つの決定は、自然法則を含む可能性のある治療方法のクレームは特許適格であることを示唆している。 各特許は、肯定的な治療ステップを要求していた。 これらの判決では、患者の状態を検出する特許はMayoの101条に適格ではないが、患者のある側面を変化させるためにその検出を使用する特許は適格であると判断しているようである。 この特許は、発明者による自然法則の発見に基づいていたかもしれないが、単にその自然法則をクレームしたものではない。
米国特許商標庁（USPTO）は、特許審査官向けに、「自然に基づく製品」を含むクレームを特許適格性について分析する方法についてのガイドラインを発表している。 クレームは、自然界に存在する製品とは「著しく異なる特性」を有する発明であるかどうかを審査されることになっている。 天然物の特許適格性は、クレームされた製品が天然物と「著しく異なる特性」を示す構造的、機能的、および／またはその他の特性を有しているかどうかによって主に判断される。 もしクレームが「著しく異なる特性」を有する天然由来の製品を含んでいる場合、そのクレームは天然物の例外に含まれない。 一方、もしクレームが、自然の状態で存在する対応物とは著しく異なる特性を有しない自然ベースの製品を含んでいる場合、そのクレームはproduct of natureの例外に属し、特許保護の対象とはならない。
分析の最初のステップは、自然ベースの製品と比較すべき対応物を選択することである。 分析がクレームされた自然ベース製品とその相手方の特性の比較に基づいているため、第二段階は比較する特性を特定することである。 特性は、自然由来製品の構造、機能、その他の特性として表現することができ、ケースバイケースで評価される。 最終的には、クレーム対象の自然由来製品の特性と、自然状態で存在する同等製品の特性を比較し、クレーム対象製品の特性が著しく異なるかどうかを判断する。 8946>
消費者保護
私の妻は、医師から開示資料を渡され、治療を受ける条件として多くの同意書や免責書に署名するよう要求されました。
消費者を欺瞞的な広告から守る州法は、幹細胞治療の効果に関する表現にも適用されます。 いくつかの州議会は、そのような治療に関する消費者のための追加的な保護について議論している。 カリフォルニア州は2017年後半に消費者保護法を制定し、幹細胞治療を提供するクリニックに対し、その治療がFDAによって承認されていない場合は開示するよう求めています。
連邦取引委員会（FTC）とFDAは、幹細胞クリニックがその表現や活動についてより慎重になるような特定のケースにおける強制措置を追求しています。 2018年末、FTCは、「羊膜幹細胞療法」が重篤な疾患を治療できると欺瞞的に宣伝したとして、カリフォルニア州の医師とその事業者との告発を和解させました。 和解により、被告は今後、主張が真実であり、”有能で信頼できる科学的証拠 “によって裏付けられていない限り、いかなる健康上の主張も行うことを禁止されています。 これは、FTCが幹細胞クリニックに対して起こした初めての強制措置でした。
2019年6月初旬、連邦裁判官は、米国幹細胞クリニック（フロリダ州に本拠を置く）がパーキンソン病、慢性閉塞性肺疾患、その他の深刻な症状の治療のために患者の脊髄に注入された脂肪幹細胞を用いた治療を提供しないようFDAに差し止め命令を認めました。 裁判所は、被告が治療効果の可能性を誤認させたと判断しました。 また、裁判所は、クリニックが製品の微生物汚染を防げず、患者を感染症の危険にさらしていたと判断しました。 彼女は試してよかったと思っています。
FDAは人体の安全を第一に考えているので、幹細胞治療の承認には今後もゆっくりとしたペースで取り組むと思われます。 海外では、リスクの高い幹細胞治療を受けるために、メディカルツーリズムの目的地になっている国もあります。 そのような海外のクリニックや米国のいくつかのクリニックの主張の多くは、医学的に証明されていません。 FDAやその他の規制当局は、患者のリスクの重大性と利用可能な資源に基づいて、強制的な行動を取り続けるでしょう。 幹細胞関連の発明に対する特許保護の獲得は、101条に基づく主題適格性の問題から困難である。 連邦巡回控訴裁における最近のmethod-of-treatmentの判決は、いくつかの発明に有用な適格性の判例を提供するかもしれない
NIHのウェブサイトを参照のこと。 FDAのホームページの「Approved Cellular and Gene Therapy Products」ページを参照。 42 U.S.C. (The Public Health and Welfare), Chapter 6A (Public Health Service)。 21 U.S.C. 741 F.3d 1314 (D.C. Cir. 2014) Diamond v. Diehr, 450 U.S. 175 (1981). Diamond v. Chakrabarty, 447 U.S. 303 (1980); In re Bergy, 563 F.2d 1031 (1977) Mayo Collaborative Services v. Prometheus Laboratories, Inc., 566 U.S. 66 (2012); Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics, Inc., 569 U.S.576 (2013)． Vanda Pharmaceuticals Inc. v. West-Ward Pharmaceuticals International Ltd., 887 F.3d 1117 (Fed. Cir. 2018) および Natural Alternatives International v. Creative Compounds, LLC, 2019 WL 1216226 (Fed. Cir. Mar. 15, 2019)、 Endo Pharmaceuticals Inc. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (Fed. Cir. 2019) USPTOのウェブサイトの “2106 Patent Subject Matter Eligibility ” ページをご参照ください。 2019年1月に公表されたUSPTOのRevised Patent Subject Matter Eligibility Guidanceでは、天然物を含むクレームに関するガイダンスは追加されていないようです。 プロセスクレームは、一般に、プロセスで使用される自然物については、著しく異なる分析の対象とはなりません。 プロセスクレームの分析は、そのステップで使用される製品ではなく、プロセスのアクティブなステップに焦点を当てるものとされています。 連邦取引委員会のプレスリリース “FTC Stops Deceptive Health Claims by a Stem Cell Therapy Clinic” をご参照ください。 米国司法省のニュースリリース “Florida Company Barred from Using Experimental Stem Cell Drugs on Patients “を参照。